Il Regolamento n. 536/2014 sulle sperimentazioni cliniche: finalità, elementi essenziali, attuazione

La ricerca clinica è uno dei settori più importanti per lo sviluppo e la crescita socioeconomica di un paese, direttamente correlata alla maggiore disponibilità di alternative terapeutiche e all’accesso ai farmaci innovativi. La disciplina delle sperimentazioni cliniche in Europa è disciplinata dal Regolamento (EU) n. 536/2014, che ha abrogato la Direttiva 2001/20/CE. Dall’entrata in vigore del nuovo Regolamento (31 gennaio 2022) è iniziato un periodo di transizione della durata di un anno, durante il quale potranno ancora essere presentate, su base volontaria, domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica ai sensi della Direttiva 2001/20/CE, mentre entro tre anni vi sarà il passaggio definitivo alle disposizioni del Regolamento per tutte le sperimentazioni in corso. A poche settimane dalla piena operatività del Regolamento UE n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, le incertezze applicative sono tuttavia ancora molte. Esaminiamo le principali novità introdotte dal Regolamento in materia.

1. Il Regolamento (EU) n. 536/2014 e le sue finalità

Il 31 gennaio 2022 è entrato in vigore il nuovo Regolamento (EU) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014 sulle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso umano (di seguito il “Regolamento”), che ha abrogato la Direttiva 2001/20/CE, già recepita nell’ordinamento italiano con il D.lgs. n. 211/2003.

L’obiettivo che il Regolamento persegue è l’armonizzazione della disciplina europea in materia di sperimentazione cliniche, sia al fine di garantire elevati standard di sicurezza per i pazienti, si al fine di rafforzare la collaborazione degli Stati Membri nell’ambito delle sperimentazioni, mediante la condivisione di informazioni e risultati attraverso un nuovo portale europeo.

La modifica della precedente normativa sulle sperimentazioni cliniche di farmaci ad uso umano, contenuta nella direttiva, si è resa quasi necessaria per la deludente performance ottenuta dall’applicazione della direttiva stessa, in base alla quale statisticamente si erano allungati i tempi medi d’attesa per l’avvio delle sperimentazioni, ne erano aumentati i costi di conduzione e i premi seguente discesa sensibile del numero delle sperimentazioni avviate nel periodo di applicazione della direttiva medesima.

La scelta di un regolamento piuttosto che una nuova direttiva ha lo scopo di evitare una ulteriore difformità di azione tra le diverse nazioni; il regolamento, infatti, a differenza della direttiva, non necessita si successivi passaggi legislativi a livello nazionale e può essere direttamente implementato nei singoli stati membri.

Il quadro regolatorio identico per ciascun Stato membro dovrebbe garantire la conduzione degli studi clinici in una modalità univoca; grazie ad un’unica valutazione congiuntiva e a tempistiche definite e certe, una sperimentazione clinica potrà avere inizio nei diversi Paesi europei nello stesso momento.

Gli scopi del Regolamento possono riassumersi in due direttive essenziali:

• garantire la sicurezza dei partecipanti a sperimentazioni cliniche;
• semplificare e velocizzare le procedure per l’ottenimento delle autorizzazioni.

Il Regolamento mira altresì ad assicurare la prevalenza dei diritti, della sicurezza, della dignità e del benessere dei pazienti partecipanti su ogni altro interesse, economico e non, degli altri stakeholder, garantendo agli sponsor e agli altri soggetti coinvolti:

• minore burocrazia negli adempimenti, grazie alla presentazione di un’unica domanda di autorizzazione, indipendentemente dal luogo in cui si svolga la sperimentazione all’interno dell’UE e
• minori tempo autorizzativi (60 giorni) e adozione del principio del consenso tacito in mancanza di una decisione entro detto termine.

2. Il Clinical Trials Information System(“CTIS”)

La novità principale attorno alla quale ruota la nuova procedura è la creazione del Clinical trials information system (“CTIS”), un portale che rappresenterà il punto di accesso unico per gli sponsor e le autorità di regolamentazione statali, gestito dall’Agenzia europea del farmaco (EMA: http://www.ema.europa.eu), dedicata esclusivamente alla gestione delle sperimentazioni. Il 31 luglio 2021 è stata pubblicato nella Gazzetta ufficiale UE l’avviso con il quale la Commissione europea ha confermato la piena funzionalità del sistema CTIS, il cui lungo processo di sviluppo, interrotto da continue difficoltà tecniche riscontrate nell’ambito della predisposizione dello stesso, è stato considerato la causa dei continui rinvii dell’entrata in vigore del Regolamento stesso.

Grazie al portale CTIS, gli sponsor potranno richiedere autorizzazioni in un massimo di 30 Paesi dello Spazio economico europeo contemporaneamente (i 27 Stati europei più Norvegia, Islanda e Liechtenstein) con la stessa documentazione.

I dati e le informazioni presentati mediante il portale CTIS sono conservati nella banca dati UE, anch’essa istituita e gestita dall’EMA, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione. Tale banca dati:

• consente alle autorità competenti degli Stati membri interessati di cooperare, per quanto necessario, all’applicazione del regolamento e di effettuare ricerche di specifiche sperimentazioni cliniche;
• facilita la comunicazione tra i promotori e gli Stati membri interessati e consente ai promotori di richiamare precedenti domande di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale;
• consente ai cittadini dell’Unione di avere accesso a informazioni cliniche riguardanti i medicinali.

A tal fine, tutte le informazioni contenute nella banca dati UE sono in un formato di agevole consultazione, tutti i dati collegati sono raggruppati mediante il numero UE della sperimentazione e collegamenti ipertestuali mettono in relazione dati e documenti affini presenti nella banca dati UE e in altre banche dati gestite dall’Agenzia.

I dati contenuti nella banca dati UE sono accessibili al pubblico, salvo che, per tutti o parti dei dati e delle informazioni ivi contenute, la riservatezza delle informazioni sia giustificata sulla base di talune motivazioni, tra cui le principali sono:

• la protezione dei dati personali ai sensi del Regolamento (UE) 2018/1725 sulla tutela delle persone fisiche in relazione al trattamento dei dati personali da parte delle istituzioni dell’UE;
• lo stato di autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale.

Alcuni documenti caricati nel database non sono oggetto di pubblicazione, quali ad esempio:

• la parte del dossier del medicinale sperimentale relativa alla qualità;
• le richieste di informazioni e le risposte degli sponsor relative agli aspetti di qualità del medicinale;
• gli accordi finanziari.

Il nuovo sistema CTIS consentirà alle autorità nazionali di cooperare all’applicazione del Regolamento e di effettuare ricerche di specifiche sperimentazioni cliniche, facilitando la comunicazione tra sperimentatori e promotori e consentendo loro di accedere a precedenti domande di autorizzazione di specifiche sperimentazioni e loro modifiche secondo criteri di massima trasparenza possibile e rafforzamento della collaborazione, dello scambio di informazioni e dei processi decisionali tra gli Stati Membri ed al loro interno.

L’armonizzazione delle regole e dei processi di valutazione e supervisione dovrebbe garantire anche standard più elevati per la sicurezza dei partecipanti e la trasparenza delle informazioni, grazie alla pubblicazione di tutti i dati sull’autorizzazione, lo svolgimento e i risultati di ciascuna sperimentazione condotta in Europa. La divulgazione di questi documenti favorirà lo scambio di conoscenze tra i centri di ricerca disseminati nell’Ue e, di conseguenza, eviterà lo spreco di risorse dovuto alla ripetizione di ricerche con finalità simili.

Ogni Stato membro è libero di adottare tutte le misure necessarie per garantire l’efficacia ed il rispetto del Regolamento, nonché l’effettiva applicazione delle relative sanzioni che devono essere «efficaci, proporzionate e dissuasive» (art. 94, comma 1) soprattutto rispetto al mancato inserimento delle informazioni dovute sul portale CTIS in merito alla garanzia di sicurezza della sperimentazione.

3. Promotori e sperimentatori 

Le figure fondamentali di una sperimentazione clinica sono:

• il promotore (sponsor), definito dal Regolamento come “una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica curandone altresì il relativo finanziamento;
• lo sperimentatore, definito dal Regolamento come “una persona responsabile della conduzione di una sperimentazione clinica presso un sito di sperimentazione clinica”.

Una sperimentazione clinica può avere un solo promotore o – eventualità, questa, non contemplata dalla precedente Direttiva – più promotori (c.d. co-sponsoring). Quando una sperimentazione clinica ha più promotori, questi possono stabilire, con un contratto scritto, le rispettive responsabilità. In mancanza di tale accordo, la responsabilità grava individualmente su ciascuno di essi. Tuttavia, i promotori hanno la responsabilità congiunta di stabilire:

• un promotore responsabile del rispetto degli obblighi che gravano sul promotore nelle procedure di autorizzazione;
• un promotore responsabile quale punto di contatto per la ricezione di tutti i quesiti dei soggetti, degli sperimentatori o di qualsiasi Stato membro interessato in merito alla sperimentazione clinica e la fornitura delle relative risposte;
• un promotore responsabile dell’attuazione delle misure correttive ai sensi dell’art. 77 del Regolamento (revoca dell’autorizzazione alla sperimentazione; sospensione della sperimentazione; richiesta al promotore di modificare uno o più aspetti della sperimentazione).

Qualsiasi promotore può delegare, mediante un contratto scritto, una parte o la totalità dei suoi compiti a una persona fisica, a una società, a un’istituzione o a un’organizzazione. Anche se il promotore delega alcuni dei suoi compiti ad altri soggetti, egli ne rimane comunque sempre responsabile sia verso i soggetti partecipanti alla sperimentazione, sia verso la collettività in relazione ai risultati ottenuti.

Lo sperimentatore deve essere un medico secondo il diritto nazionale, o una persona la cui professione è riconosciuta dallo Stato membro interessato come abilitante al ruolo di sperimentatore, data la necessità di conoscenze scientifiche e di esperienza nel campo dell’assistenza dei pazienti. Lo sperimentatore e il promotore possono essere la stessa persona.

Lo sperimentatore principale assicura che la sperimentazione clinica rispetti le disposizioni del Regolamento e assegna compiti ai membri del gruppo di sperimentatori, in modo tale da non compromettere la sicurezza dei soggetti e l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.

Se il promotore di una sperimentazione clinica non è stabilito nell’Unione, tale promotore garantisce che una persona fisica o giuridica sia stabilita nell’Unione in qualità di suo rappresentante legale, il quale è incaricato di garantire l’osservanza degli obblighi del promotore a norma del regolamento ed è il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore ivi previste (qualsiasi comunicazione trasmessa a tale rappresentante legale è considerata una comunicazione al promotore).

Gli Stati membri possono scegliere di non applicare tale disposizione:

• in caso di sperimentazioni cliniche condotte esclusivamente all’interno del loro territorio, o nel loro territorio e in quello di un Paese terzo, purché garantiscano che il promotore designi almeno una persona da contattare sul loro territorio in relazione a tale sperimentazione clinica che sia il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore previste nel regolamento;
• in caso di sperimentazioni cliniche condotte in più di uno Stato membro, purché garantiscano che il promotore designi almeno una persona da contattare nell’Unione in relazione a tale sperimentazione clinica che sia il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore previste nel regolamento.

4. La procedura di autorizzazione della sperimentazione clinica

Sulla scorta dei più recenti orientamenti internazionali, il Regolamento introduce la nozione di «studio clinico», di cui la «sperimentazione clinica» costituisce un sottotipo. Per «studio clinico» s’intende qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani diretta a:

• scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali;
• identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure
• studiare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l’efficacia di tali medicinali.

Per «sperimentazione clinica» s’intende uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni:

• l’assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato;
• la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali e di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento, oppure sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica.

Il Regolamento si applica quindi alle sperimentazioni cliniche condotte nell’EU attraverso indagini che coinvolgono persone umane che o vengono sottoposte a particolari strategie terapeutiche non rientranti nella «normale pratica clinica» o possono assumere medicinali sperimentali o possono essere sottoposti a procedure diagnostiche e di monitoraggio diverse e ulteriori rispetto alla «normale pratica clinica».

Restano fuori dall’ambito di applicazione del Regolamento gli studi non interventistici (ossia gli studi clinici diversi dalle sperimentazioni cliniche), i quali continuano ad essere regolati dalla Direttiva n. 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, attuata dal D.lgs. n. 219/2006.

Tutti i richiedenti una sperimentazione clinica devono utilizzare la stessa procedura per l’autorizzazione della stessa, indipendentemente da dove si trovano e con quale agenzia del farmaco o comitato etico avranno a che fare. L’autorizzazione e la supervisione degli studi clinici rimarrà responsabilità degli Stati membri, mentre la Commissione europea svolgerà un compito di sovrintendenza all’attuazione del regolamento sugli studi clinici.

Il Regolamento introduce una procedura armonizzata per la valutazione delle domande, articolata in tre fasi:

• convalida;
• valutazione;
• decisione.

Per ottenere l’autorizzazione, il promotore della sperimentazione deve presentare mediante il portale CTIS, un fascicolo di domanda agli Stati membri interessati in cui intende condurre la sperimentazione stessa, proponendo uno Stato membro relatore (Reporting Member State). Le situazioni in cui uno Stato membro diverso da quello proposto come relatore si candida come relatore o in cui lo Stato membro proposto come relatore non intende rivestire tale ruolo sono notificate agli Stati membri interessati attraverso il portale UE entro tre giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.

Se un solo Stato membro interessato si candida come relatore oppure se la sperimentazione clinica coinvolge un solo Stato membro, tale Stato membro è lo Stato membro relatore. Se nessuno Stato membro interessato si candida come relatore oppure tale ruolo è ambito da più Stati membri interessati, lo Stato membro relatore è selezionato mediante accordo tra gli Stati membri interessati, tenendo conto delle raccomandazioni elaborate dal Gruppo di coordinamento e consultivo per le sperimentazioni cliniche. In mancanza di tale accordo, lo Stato membro relatore rimane quello proposto. Lo Stato membro relatore rende noto al promotore e agli altri Stati membri interessati il proprio ruolo di Stato membro relatore attraverso il portale CTIS entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.

Entro dieci giorni dalla presentazione del fascicolo, lo Stato membro relatore convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati e comunica al promotore, mediante il portale CTIS, se:

• la sperimentazione clinica richiesta rientra nell’ambito di applicazione del regolamento;
• il fascicolo di domanda è completo.

Gli Stati membri interessati possono comunicare allo Stato membro relatore le eventuali osservazioni di rilievo per la convalida della domanda entro sette giorni dalla presentazione del relativo fascicolo. Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro tale termine, si considera che la sperimentazione clinica rientra nell’ambito di applicazione del regolamento e che il fascicolo di domanda è completo (principio del silenzio-assenso).

Se lo Stato membro relatore, tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati, riscontra che il fascicolo di domanda non è completo o che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione non rientra nell’ambito di applicazione del regolamento, ne informa il promotore mediante il portale CTIS e stabilisce un termine massimo di dieci giorni entro cui il promotore può presentare osservazioni sulla domanda o completare il fascicolo di domanda mediante il portale UE.

Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore se:

• la sperimentazione clinica richiesta rientra nell’ambito di applicazione del regolamento;
• il fascicolo di domanda è completo.

Anche in questo caso, se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il già menzionato termine, si considera che la sperimentazione clinica rientra nell’ambito di applicazione del regolamento e che il fascicolo di domanda è completo. Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cinque giorni, la domanda di autorizzazione si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.

La domanda di autorizzazione viene valutata sotto profili diversi, sia dallo Stato membro relatore sia dagli Stati membri interessati. Lo Stato membro relatore deve tener conto, fra gli altri, dei seguenti aspetti (parte I della relazione di valutazione):

• l’appartenenza alla categoria delle sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento (v. par. 5), ove così dichiarato dal promotore;
• i benefici terapeutici e per la salute pubblica previsti;
• i rischi e gli inconvenienti per il soggetto;
• la conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali sperimentali e dei medicinali ausiliari;
• la conformità ai requisiti di etichettatura;
• la completezza e l’adeguatezza del dossier per lo sperimentatore.

Terminata la valutazione, lo Stato membro relatore dovrà comunicare se la conduzione della sperimentazione clinica, alla luce dei requisiti stabiliti dal regolamento:

• è accettabile;
• è accettabile solo a determinate condizioni, specificatamente elencate;
• non è accettabile.

Entro quarantacinque giorni dalla data di convalida, lo Stato membro relatore presenta, attraverso il portale CTIS, la parte I definitiva della relazione di valutazione, compresa la conclusione, sia al promotore sia agli altri Stati membri interessati.

La necessità di un’unica presentazione e di un’unica approvazione valida in tutta l’Unione per la prima parte della valutazione delle domande di autorizzazione dovrebbe semplificare notevolmente l’intero processo; tuttavia, la designazione di un unico Stato Membro relatore la cui valutazione e decisione siano valide in tutti gli altri Stati Membri potrebbe portare gli sponsor a preferire alcuni Stati rispetto ad altri, gravandoli di maggiori oneri a livello burocratico ed economico.

Ciascuno Stato membro interessato deve tener conto, in rapporto al proprio territorio, della conformità (parte II della relazione di valutazione):

• ai requisiti in materia di consenso informato (v. par. 8);
• ai requisiti in materia di retribuzione o indennizzo dei soggetti coinvolti e degli sperimentatori;
• delle modalità di arruolamento dei soggetti ai requisiti stabiliti dal regolamento;
• alla direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, in materia di trattamento dei dati personali;
• all’art. 49 del Regolamento, riguardante l’idoneità degli individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione clinica;
• all’art. 50 del Regolamento, riguardante l’idoneità dei siti di sperimentazione clinica;
• all’art. 76 del Regolamento, riguardante il risarcimento dei danni;
• alle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto.

La procedura di valutazione delle sperimentazioni cliniche che interessano più di uno Stato membro si suddivide in tre fasi:

• una fase di valutazione iniziale, nella quale lo Stato membro relatore, entro ventisei giorni dalla data di convalida, elabora una bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I, che trasmette a tutti gli Stati membri interessati;
• una fase di revisione coordinata, realizzata entro dodici giorni dalla fine della fase di valutazione iniziale con il coinvolgimento di tutti gli Stati membri interessati, i quali esaminano congiuntamente la domanda sulla base della bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I e condividono le eventuali osservazioni sulla domanda stessa;
• una fase di consolidamento, condotta dallo Stato membro relatore entro sette giorni dalla conclusione della fase di revisione coordinata, nella quale esso tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati nel completare la parte I della relazione di valutazione e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite, per poi presentare la parte I della relazione di valutazione definitiva al promotore e a tutti gli altri Stati membri interessati.

Ciascuno Stato membro interessato completa la propria valutazione entro quarantacinque giorni dalla data di convalida e presenta, attraverso il portale CTIS, la parte II della relazione di valutazione, compresa la conclusione, al promotore. Nello stesso termine, ciascuno Stato membro interessato può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive in relazione agli aspetti esaminati.

Ciascuno Stato membro interessato notifica al promotore, mediante il portale CTIS, se la sperimentazione clinica è autorizzata, se essa è autorizzata ma a determinate condizioni (deve comunque trattarsi di condizioni che, per loro natura, non possono essere soddisfatte al momento dell’autorizzazione stessa), oppure se l’autorizzazione è rifiutata. La notifica è effettuata mediante un’unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione o, se successivo, dall’ultimo giorno della valutazione.

Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile, oppure lo è a determinate condizioni, detta conclusione è considerata quella dello Stato membro interessato. Quest’ultimo può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore, per quanto riguarda la parte I della relazione di valutazione, esclusivamente in base alle seguenti motivazioni (c.d. opt-out):

• quando, a causa della partecipazione alla sperimentazione clinica, un soggetto riceverebbe un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica nello Stato membro interessato;
• violazione del proprio diritto nazionale, ove questo vieti o limiti l’utilizzo di tipi specifici di cellule umane o animali oppure la vendita, la fornitura o l’uso di medicinali che contengono, consistono in o derivano da tali cellule, oppure di medicinali a fini abortivi o di medicinali contenenti sostanze stupefacenti;
• osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all’affidabilità e alla robustezza dei dati.

Il disaccordo è comunicato, giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE, alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.

Se, per quanto riguarda gli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni specifiche, lo Stato membro interessato include nella propria decisione la sua conclusione in merito alla parte II della relazione di valutazione.

Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una sperimentazione clinica qualora non concordi con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione dello Stato membro relatore per uno qualsiasi dei motivi anzidetti, o qualora ritenga, per motivi debitamente giustificati, che gli aspetti trattati nella parte II della relazione di valutazione non siano rispettati, oppure qualora un comitato etico abbia espresso un parere negativo che, a norma del diritto dello Stato membro interessato, è valido nell’intero territorio di tale Stato membro. Tale Stato membro deve prevedere una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.

Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica non è accettabile, detta conclusione è considerata la conclusione di tutti gli Stati membri interessati.

Se lo Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro i termini stabiliti, la conclusione in merito alla parte I della relazione di valutazione è considerata corrispondente alla decisione dello Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica.

Gli Stati membri interessati non possono chiedere informazioni aggiuntive sugli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione al promotore dopo la data di comunicazione.

Se in uno Stato membro interessato, entro due anni dalla data di notifica dell’autorizzazione, nessun soggetto è stato inserito nella sperimentazione clinica, l’autorizzazione decade in tale Stato membro interessato, a meno che non sia stata approvata una proroga richiesta dal promotore.

Il promotore può ritirare la domanda di autorizzazione in qualsiasi momento prima che lo Stato membro relatore presenti, al promotore stesso e agli altri Stati membri interessati, la parte I definitiva della relazione di valutazione. Il ritiro vale per tutti gli Stati membri interessati. Le relative ragioni sono comunicate attraverso il portale CTIS.

In caso di rifiuto dell’autorizzazione o di ritiro della domanda di autorizzazione, il promotore può sempre presentare una nuova domanda a qualsiasi Stato membro interessato in cui intende condurre la sperimentazione clinica.

Dal 31 gennaio 2022 – data di entrata in vigore del Regolamento – è iniziato un periodo di transizione della durata di un anno, durante il quale i richiedenti potranno ancora scegliere se presentare la domanda di avvio di una sperimentazione clinica secondo la Direttiva oppure secondo il nuovo Regolamento. Successivamente a tale periodo di transizione, tutte le domande di autorizzazione potranno essere presentate solamente secondo la nuova disciplina e, entro il 31 gennaio 2025, tutte le sperimentazioni in corso ed approvate secondo la Direttiva dovranno passare al regime del nuovo Regolamento e del portale unico CTIS.

5. Le sperimentazioni a basso livello di intervento 

Il Regolamento introduce la nozione di sperimentazione clinica a “basso livello di intervento” (“low-intervention clinical trial”). Si ha una «sperimentazione clinica a basso livello di intervento» quando la sperimentazione clinica soddisfa tutte le seguenti condizioni:

• i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati;
• in base al protocollo della sperimentazione clinica, i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure l’impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l’efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati;
• le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato.

Per le sperimentazioni a basso livello di intervento il Regolamento prevede alcune semplificazioni procedurali, in particolare per quanto concerne il monitoraggio e i requisiti per i sistemi di risarcimento. Ciò in conseguenza dell’esigenza scientifica di incentivare le sperimentazioni cliniche in quegli ambiti (ad esempio in pediatria e oncologia) dove è frequente il ricorso all’impiego off-label di farmaci autorizzati, in modo tale da consentire di acquisire dati efficacia e sicurezza, in un contesto protetto quale una sperimentazione clinica.

Quando il fascicolo di domanda è presentato per una sperimentazione clinica a basso livello di intervento, nell’ambito della quale il medicinale sperimentale non è utilizzato in conformità alle condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio (c.d. off-label), ma l’uso di tale medicinale è basato su evidenze (evidence based) e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l’efficacia di tale medicinale, il promotore propone come Stato membro relatore uno degli Stati membri interessati in cui l’impiego del medicinale è basato su evidenze.

Il regolamento non specifica quale sia il livello minimo di evidenza richiesto, il che ingenera seri dubbi interpretativi. È noto, infatti, che la sperimentazione clinica dei farmaci si articola normalmente in quattro fasi:

• nello studio di fase I, il nuovo principio attivo viene testato su un numero limitato di soggetti (20-80), spesso volontari sani in età non avanzata, per valutare la sua sicurezza e la sua tollerabilità e cominciare a individuare gli effetti collaterali;
• nello studio di fase II (c.d. terapeutico-esplorativo), il nuovo principio attivo viene testato su un numero più ampio di soggetti (100-300), affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato concepito, onde valutare la sua efficacia e individuare il dosaggio migliore (in questa fase, quando è eticamente possibile, si utilizza anche un placebo);
• nello studio di fase III (c.d. terapeutico-confermatorio), condotto su grandi gruppi di persone (1.000-3.000), ai pazienti viene somministrato in maniera casuale (random) il nuovo principio attivo o un farmaco di controllo (solitamente, il trattamento standard per la specifica patologia oggetto della ricerca), al fine di confermare l’efficacia del principio stesso, confrontarlo con altri trattamenti e controllare l’insorgenza, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati;
• nello studio di fase IV, dopo la commercializzazione del farmaco (post-marketing), vengono acquisite ulteriori informazioni circa i benefici e gli effetti dannosi del trattamento (c.d. farmacovigilanza).

Lo Stato Membro Relatore, responsabile per l’autorizzazione attraverso il Portale CTIS, deve predisporre una relazione di valutazione incentrata sui benefici terapeutici e per la salute pubblica, e un rapporto rischio/beneficio per il soggetto coinvolto nello studio.

6. Avvio, conduzione, conclusione, interruzione temporanea e conclusione anticipata della sperimentazione clinica

Il Regolamento disciplina dettagliatamente le modalità di notifica dell’avvio della sperimentazione, dell’eventuale interruzione temporanea della stessa o della conclusione anticipata.

Uno degli obiettivi principali da perseguire durante la sperimentazione è la sicurezza, la quale nel Regolamento assume diversi significati e risvolti:

• lo sperimentatore effettua un’attività di monitoraggio, dovendo registrare e documentare ogni evento avverso o risultato anomalo di analisi di laboratorio; gli stessi devono essere comunicati al promotore (a tal fine è sufficiente anche solo il mero sospetto, non la certezza, che l’evento avverso sia stato determinato dal medicinale sperimentale), segnalati all’Agenzia e inseriti, debitamente descritti, nella banca dati istituita per le comunicazioni sulla sicurezza, in modo che tutti gli Stati membri aderenti alla sperimentazione ne siano informati in tempi brevi e certi;
• la sicurezza viene monitorata attraverso la garanzia di conformità della sperimentazione al protocollo e ai principi di buona pratica clinica attestati dalle linee guida e dagli standard di qualità in ottemperanza di ogni normativa in vigore nel diritto dell’Unione;
• le persone direttamente coinvolte nella sperimentazione devono avere adeguata qualifica, formazione ed esperienza rispetto ai compiti che vengono loro assegnati;
• i medicinali sperimentali devono essere tracciati e conservati o distrutti in modo appropriato e garantire l’affidabilità e robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica;
• promotore e sperimentatore devono assumere misure urgenti per la sicurezza dei soggetti quando un evento inatteso incide in misura significativa sul rapporto rischio/beneficio che va costantemente monitorato e di darne notizia attraverso la notifica nel portale UE a tutti gli Stati membri interessati;
• la privacy dei dati deve essere garantita nonostante la necessità di registrazione, elaborazione, gestione e conservazione delle informazioni sulla sperimentazione clinica in corso da parte dello sperimentatore

La Commissione Europea ha, inoltre, adottato il Regolamento di esecuzione (UE) 2022/20, recante modalità di applicazione del Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda la definizione delle norme e delle procedure per la cooperazione degli Stati membri nella valutazione della sicurezza delle sperimentazioni cliniche.

Tramite il portale CTIS, il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato tutte le vicende relative alla sperimentazione clinica (avvio, conclusione, interruzione temporanea, ripresa e conclusione anticipata).

La sperimentazione deve essere condotta in conformità al protocollo – il quale ne descrive gli obiettivi, il disegno, la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione – e ai principi della buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP), sotto il costante controllo del promotore.

Le strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica devono essere idonee alla conduzione di questa nel rispetto delle disposizioni del regolamento.

I medicinali sperimentali devono essere rintracciabili. Essi sono conservati, restituiti e/o distrutti in maniera appropriata e proporzionata al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l’affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, in particolare prendendo in considerazione se il medicinale sperimentale sia un medicinale sperimentale autorizzato e se la sperimentazione clinica sia a basso livello di intervento.

Il promotore e lo sperimentatore conservano un fascicolo permanente della sperimentazione clinica, il quale contiene in ogni momento i documenti essenziali ad essa relativi che consentono di verificare la conduzione e la qualità dei dati ottenuti, tenendo conto di tutte le caratteristiche della sperimentazione, con l’indicazione, in particolare, se si tratti o no di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento. Esso è facilmente consultabile e direttamente accessibile agli Stati membri qualora questi lo richiedano.

Il promotore deve inviare alla banca dati UE:

• la segnalazione di tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese ai medicinali, verificatesi nel corso di una sperimentazione clinica, comunicategli dallo sperimentatore;
• una relazione annuale sulla sicurezza di ciascun medicinale sperimentale, diverso dal placebo, utilizzato in una sperimentazione clinica. Tali informazioni sono trasmesse dall’Agenzia, per via elettronica, agli Stati membri interessati, i quali cooperano alla valutazione delle stesse.

Il promotore deve inoltre notificare agli Stati membri interessati, tramite il portale CTIS:

• eventuali gravi violazioni del regolamento o del protocollo;
• tutti gli eventi inattesi che incidono sul rapporto rischi/benefici della sperimentazione clinica, ma che non costituiscono sospette reazioni avverse gravi e inattese;
• tutti i verbali delle ispezioni effettuate dalle autorità di Paesi terzi relative alla sperimentazione clinica.

Entro un anno dalla conclusione della sperimentazione clinica, quale che ne sia l’esito, il promotore trasmette alla banca dati UE una sintesi dei risultati della sperimentazione stessa, accompagnata da una sintesi scritta in modo comprensibile ai non addetti ai lavori.

La sintesi dei risultati contiene informazioni:

• sulla sperimentazione clinica (titolo, numero di protocollo, altri codici identificativi; informazioni sul promotore, compresi i referenti pubblici e scientifici; disposizioni regolatorie in materia pediatrica; fase di analisi dei risultati; informazioni generali, comprese le informazioni riguardanti gli obiettivi principali della sperimentazione, il disegno della sperimentazione, il contesto scientifico e la motivazione della sperimentazione, la data di avvio della sperimentazione, le misure adottate per la tutela dei soggetti, la terapia di base e i metodi statistici utilizzati; popolazione dei soggetti, comprese le informazioni relative al numero effettivo dei soggetti sottoposti alla sperimentazione clinica nello Stato membro interessato, nell’Unione e nei Paesi terzi, la ripartizione per gruppi di età e per genere);
• sui soggetti (arruolamento, comprese le informazioni riguardanti il numero dei soggetti valutati, arruolati e ritirati, i criteri di inclusione e di esclusione, i metodi di randomizzazione e in cieco, i medicinali sperimentali utilizzati; periodo precedente l’assegnazione; periodi successivi all’assegnazione);
• sulle caratteristiche di base (età e genere);
• sugli endpoints e sugli eventi avversi (gravi e non gravi).

Eventuali informazioni aggiuntive possono riguardare:

• modifiche sostanziali globali;
• sospensioni e riprese globali;
• limiti, fonti di possibili distorsioni e imprecisioni e avvertimenti;
• una dichiarazione della parte che presenta le informazioni in ordine all’esattezza delle stesse.

La sintesi dei risultati per i non addetti ai lavori contiene informazioni sui seguenti aspetti:

• identificazione della sperimentazione clinica (compresi il titolo della sperimentazione, il numero di protocollo, il numero UE della sperimentazione e altri identificativi);
• nome e recapito del promotore;
• informazioni generali sulla sperimentazione clinica (tra cui il luogo e il periodo della sperimentazione, gli obiettivi principali della sperimentazione e le relative motivazioni);
• popolazione dei soggetti (comprese le informazioni relative al numero effettivo dei soggetti sottoposti alla sperimentazione nello Stato membro interessato, nell’Unione e nei Paesi terzi, la ripartizione per gruppi di età e per genere, i criteri di inclusione e di esclusione);
• i medicinali sperimentali utilizzati;
• descrizione delle reazioni avverse e della loro frequenza;
• risultati generali della sperimentazione clinica;
• commenti sui risultati della sperimentazione clinica;
• indicazione di eventuali sperimentazioni cliniche di follow-up previste;
• indicazioni in merito a dove poter reperire ulteriori informazioni.

Se, per motivi scientifici specificati nel protocollo, non è possibile trasmettere una sintesi dei risultati entro un anno, la sintesi dei risultati è presentata non appena disponibile; in tal caso, il protocollo specifica quando saranno trasmessi i risultati, fornendo una giustificazione in proposito.

Oltre alla sintesi dei risultati, se la sperimentazione clinica era destinata a essere utilizzata per ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale sperimentale, il richiedente di un’autorizzazione all’immissione in commercio trasmette alla banca dati UE il rapporto sullo studio clinico entro trenta giorni dal giorno in cui l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata concessa, che il processo decisionale relativo ad una richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio è stato completato o dopo che il richiedente di un’autorizzazione all’immissione in commercio ha ritirato la richiesta.

L’obbligo, espressamente sancito dal regolamento, di divulgare i risultati di tutte le sperimentazioni cliniche, inclusi quelli negativi, corrisponde a un principio etico di trasparenza unanimemente condiviso dalla comunità scientifica, ed è finalizzato a evitare distorsioni strumentali nella pubblicazione dei dati scientifici (c.d. publication bias, o positive-out come bias), ossia la tendenza a pubblicare ricerche con esito positivo più frequentemente di ricerche con esito negativo (in quanto prive di valore statistico o di riscontri causali).

7. I comitati etici

Il Regolamento sottopone la sperimentazione clinica a «revisione scientifica ed etica». La revisione etica – che assume un ruolo rilevante nel Regolamento, come d’altra parte già le era riservato nella precedente disciplina (art. 3, comma 2, Direttiva 2001/20/CE) – è affidata al comitato etico, in base alle normative in vigore nello Stato membro coinvolto (Concerned Member State).

Il comitato etico è definito dal Regolamento come «un organismo indipendente istituito in uno Stato membro a norma del diritto di tale Stato membro e incaricato di fornire pareri ai fini del presente regolamento che tenga conto della prospettiva dei non addetti ai lavori, in particolare i pazienti o le loro organizzazioni». Si tratta di una definizione più generica di quella contenuta nella Direttiva 2001/20/CE.

A differenza della Direttiva 2001/20/CE, che conteneva specifiche previsioni sulle competenze dei comitati etici, cui riconosceva espressamente il potere di vagliare le richieste di sperimentazione clinica, il Regolamento demanda agli Stati membri il compito di disciplinare al proprio interno questo aspetto, purché essi garantiscano una valutazione indipendente e trasparente.

A tal fine, è necessario che:

• i soggetti incaricati di fare parte di un comitato etico non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dal promotore, dal sito di sperimentazione clinica e dagli sperimentatori coinvolti nonché dai finanziatori della sperimentazione clinica, siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento e non abbiano interessi finanziari o personali potenzialmente in grado di inficiarne l’imparzialità (tali soggetti devono compilare ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari);
• la valutazione sia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di soggetti che posseggono collettivamente le qualifiche e l’esperienza necessarie;
• alla valutazione partecipi almeno un non addetto ai lavori (lay person).

Il fatto che la Direttiva 2001/20/CE attribuisse ai comitati etici poteri sostanzialmente decisori aveva sollevato diverse obiezioni, determinando essa – ad avviso di molti – uno stravolgimento del ruolo e delle funzioni di tali organi, concepiti in origine come puramente consultivi. Sotto questo profilo, dunque, il legislatore europeo ha ritenuto preferibile assumere ora una posizione più sfumata.

Nel nostro ordinamento è prevista già da tempo l’obbligatorietà dell’istituzione del comitato etico, a cui deve essere richiesto un parere per tutte le attività di ricerca e le metodiche utilizzate durante una sperimentazione, poiché la stessa è finalizzata ad acquisire un sapere generalizzato e a favore dell’intera collettività, che supera l’utilità specifica riguardante il singolo paziente soggetto passivo della sperimentazione. Sul bilanciamento di questi due interessi, talvolta in conflitto fra loro, si attesta l’importanza e il ruolo dei comitati etici, a cui spetta stabilire un equilibrio fra la ricerca scientifica – ricca di innovazione, tecnologia, studio e scoperta di certe interazioni delle sostanze farmacologiche sul fisico – e la sicurezza, il benessere e la dignità dell’essere umano nella sua dimensione etica e sociale.

Secondo il Regolamento, il comitato etico deve esprimere il proprio parere valutando (art. 6):

• se si tratti di una sperimentazione/studio cui sia applicabile il Regolamento;
• se e quali benefici terapeutici, per i pazienti partecipanti alla sperimentazione e per la salute pubblica, siano prevedibili tenendo conto delle caratteristiche dei medicinali sperimentali utilizzati e dell’affidabilità e robustezza dei risultati potenzialmente ricavabili dalla sperimentazione clinica considerando l’approccio statistico, la progettazione della sperimentazione e della metodologia
• utilizzata;
• i rischi e gli inconvenienti che potrebbero derivare per l’uso dei medicinali sperimentali, l’allontanamento dalla «normale pratica clinica», nonché le misure di sicurezza previste e adottabili;
• la conformità alle regole di buona fabbricazione dei medicinali sperimentali; e) il rispetto delle regole di etichettatura;
• la completezza del dossier presentato dal proponente la sperimentazione.

Al comitato etico può essere devoluto anche il compito di analizzare elementi da includere nella relazione di valutazione riguardo a ulteriori aspetti della domanda di autorizzazione (art. 7) circa la sua conformità alla disciplina in vigore nello Stato in materie quali:

• l’acquisizione del consenso informato;
• le eventuali modalità di «retribuzione o indennizzo» dei soggetti reclutati;
• le modalità di reclutamento dei soggetti;
• la raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto.

8. Protezione dei soggetti e consenso informato

Il Regolamento prevede che la conduzione di una sperimentazione clinica è consentita esclusivamente se ricorrono alcune condizioni.

In primo luogo, i benefici previsti, per i soggetti o la salute pubblica, devono giustificare i rischi e gli inconvenienti prevedibili. Lo Stato promotore è tenuto a valutare in termini comparativi i vantaggi e gli svantaggi della sperimentazione e a fornire, eventualmente, una prova dell’avvenuta analisi costi-benefici per la salute del singolo e la salute pubblica.

La prevedibilità consiste nella rappresentazione in capo all’agente della potenzialità dannosa del proprio agire. Essa deve essere:

• rapportata ai potenziali vantaggi della sperimentazione, in modo che le probabilità o possibilità che si possano verificare vantaggi superino le probabilità o possibilità che si verifichino eventi dannosi per i singoli o per la salute pubblica, per l’intera durata della sperimentazione;
• valutata in relazione alle conoscenze scientifiche in vigore nel settore (si pensi ad esempio alla conosciuta tossicità di una sostanza che ne imporrebbe l’assenza nella sperimentazione), e alle conseguenze derivanti dal superamento della cautela dovuta per tali conoscenze per la salute della persona.

In secondo luogo, il soggetto partecipante alla sperimentazione (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legale) deve essere stato adeguatamente informato ed ha fornito per iscritto il proprio consenso alla sperimentazione.

Il Regolamento definisce il consenso informato come “l’espressione libera e volontaria di un soggetto della propria disponibilità a partecipare a una determinata sperimentazione clinica, dopo essere stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione clinica rilevanti per la decisione del soggetto di partecipare oppure, nel caso dei minori e dei soggetti incapaci, l’autorizzazione o l’accordo dei rispettivi rappresentanti legalmente designati a includerli nella sperimentazione clinica”.

Il promotore può chiedere al soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, al suo rappresentante legale), nel momento in cui fornisce il proprio consenso informato alla partecipazione alla sperimentazione clinica, di acconsentire all’uso dei suoi dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica esclusivamente per fini scientifici. Tale consenso può essere revocato in qualunque momento. La ricerca scientifica che utilizzi i dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica è condotta in conformità del diritto applicabile in materia di protezione dei dati.

Secondo il Regolamento è possibile fornire il consenso all’utilizzo dei propri dati anche al di fuori della sperimentazione esclusivamente per fini scientifici, così come è sempre possibile, in qualsiasi momento, ritirarsi anche senza giustificazione alcuna, revocando il proprio consenso informato. La revoca del consenso informato non pregiudica le attività già svolte e l’utilizzo dei dati ottenuti sulla base del consenso informato prima della sua revoca.

Il consenso informato è scritto e datato ed è firmato sia dalla persona incaricata di tenere il relativo colloquio sia dal soggetto che si sottopone alla sperimentazione (o, qualora questo non sia in grado di fornire un consenso informato, dal suo rappresentante legale), previa idonea informativa. Se il soggetto non è in grado di scrivere, il consenso può essere fornito e registrato mediante appositi strumenti alternativi, alla presenza di almeno un testimone imparziale. In tal caso il testimone appone la propria firma e la data sul documento del consenso informato. Il soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire un consenso informato, il suo rappresentante legale) riceve una copia della documentazione (o della registrazione) con cui è stato ottenuto il consenso informato. Il consenso informato è documentato. Al soggetto (o al suo rappresentante legale) è concesso un periodo di tempo adeguato affinché possa soppesare la sua decisione di partecipare alla sperimentazione clinica.

Le informazioni fornite al soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire un consenso informato, al suo rappresentante legale), al fine di ottenere il suo consenso informato, devono essere esaustive, concise, chiare, pertinenti e comprensibili ai non addetti ai lavori e devono comprendere i seguenti dati:

• la natura, gli obiettivi, i benefici, le implicazioni, i rischi e gli inconvenienti della sperimentazione clinica;
• i diritti e le garanzie riconosciuti al soggetto in relazione alla sua protezione, in particolare il suo diritto di rifiutarsi di partecipare e il diritto di ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento, senza alcun conseguente detrimento e senza dover fornire alcuna giustificazione;
• le condizioni in base alle quali è condotta la sperimentazione clinica, compresa la durata prevista della partecipazione dei soggetti alla sperimentazione clinica;
• i possibili trattamenti alternativi, comprese le misure di follow-up qualora la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sia sospesa;
• il sistema di risarcimento dei danni; il numero UE della sperimentazione; la disponibilità dei relativi risultati.

Tali informazioni sono fornite in occasione di un colloquio preliminare con un membro del gruppo di sperimentazione adeguatamente qualificato a norma del diritto dello Stato membro interessato, sono redatte per iscritto e sono a disposizione del soggetto (o, qualora questo non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, del suo rappresentante legale).

Durante il colloquio, dev’essere prestata un’attenzione particolare alle esigenze di informazione dei singoli soggetti e di specifiche popolazioni di pazienti, come pure ai metodi impiegati per fornire le informazioni, ed è verificata la comprensione delle informazioni da parte del soggetto. Questo è informato del fatto che la sintesi dei risultati della sperimentazione clinica e una sintesi presentata in termini comprensibili ai non addetti ai lavori saranno messe a disposizione nella banca dati UE, indipendentemente dall’esito della sperimentazione clinica e, nella misura possibile, di quando tali sintesi saranno disponibili.

Nel nostro ordinamento, la giurisprudenza su questo punto è ampia ed univoca nell’affermare che l’acquisizione del consenso informato del paziente all’adesione al trattamento sanitario è soddisfatto qualora il paziente riceva tutte le informazioni scientificamente possibili riguardanti le terapie che intende praticare o l’intervento chirurgico che intende eseguire, con le relative modalità ed eventuali conseguenze, sia pure infrequenti, col solo limite dei rischi imprevedibili, ovvero degli esiti anomali, al limite del fortuito.

In taluni casi, il consenso informato può essere acquisito con modalità semplificate, purché:

• sia rispettato il diritto nazionale interno;
• la metodologia utilizzata presupponga che si usino medicinali sperimentali diversi in gruppi designati specificamente;
• si tratti di una sperimentazione a basso livello di intervento (v. par. 5) con medicinali sperimentali utilizzati in conformità alle condizioni di immissione in commercio;
• si trattino tutti i soggetti secondo gli standard previsti ed il protocollo lo giustifichi.

Il diritto nazionale può prevedere che sul modulo per il consenso informato vengano richieste sia la firma della persona incapace sia quella del rappresentante legale. È inoltre impregiudicato il diritto nazionale in base al quale, in aggiunta al consenso informato fornito dal rappresentante legale, anche i minori in grado di formarsi un’opinione propria e di valutare le informazioni loro fornite danno il proprio assenso a partecipare a una sperimentazione clinica.

Il consenso informato non deve essere confuso con il consenso come base giuridica per il trattamento dei dati personali in conformità GDPR: il consenso informato nell’ambito delle sperimentazioni cliniche rappresenta infatti un criterio etico e un obbligo procedurale, quale condizione fondamentale in base alla quale un soggetto può essere incluso in una sperimentazione.

Il Regolamento richiede altresì che la sperimentazione clinica:

• rispetti il diritto all’integrità fisica e mentale dei soggetti, al diritto alla vita privata e alla protezione dei dati personali;
• prenda in considerazione, limitandoli il più possibile, dolore, paura, disagio e altri rischi prevedibili, valutati a priori, venga fissata una soglia di rischio e venga definito il grado di malessere possibile in un protocollo sottoposto a continue progressive verifiche;
• garantisca l’assistenza medica di un medico con adeguate qualifiche e competenze;
• garantisca il diritto all’informazione anche attraverso la previsione che al soggetto che presta il consenso informato, o al suo rappresentante, debba essere concessa la disponibilità al confronto con un organismo che fornisca ulteriori approfondimenti rispetto a quanto esplicato in sede di consenso;
• garantisca che nessun soggetto subisca condizionamenti o forzature, tanto meno di natura economica, per partecipare alla sperimentazione clinica.

9. Le linee guida EMA sulla trasparenza nelle sperimentazioni cliniche

Nell’aprile 2022 EMA ha pubblicato la bozza di linee guida sulla trasparenza delle informazioni caricate sul CTIS nel corso delle sperimentazioni cliniche, al fine di dare indicazioni operative sulla gestione delle informazioni commercialmente riservate (“CCI”) e dei dati personali.

Le Linee guida precisano che è ritenuta CCI qualsiasi informazione contenuta nella domanda di sperimentazione clinica, o fornita durante il ciclo di vita della sperimentazione, che non è di pubblico dominio o disponibile al pubblico e la cui divulgazione può pregiudicare il legittimo interesse economico o la posizione concorrenziale degli sponsor della sperimentazione clinica.

Non sono considerati CCI:

• i dati inclusi in un rapporto di studio clinico una volta che è stata rilasciata un’autorizzazione all’immissione in commercio o è stata ritirata la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio;
• le principali caratteristiche di una sperimentazione clinica;
• la conclusione sulla Parte I della relazione di valutazione per l’autorizzazione di una sperimentazione clinica;
• la decisione sull’autorizzazione di una sperimentazione clinica, la modifica sostanziale di una sperimentazione clinica e i relativi risultati, compresi i motivi di arresto temporaneo e di risoluzione anticipata.

Le Linee guida chiariscono che, a seconda del tipo di documento caricato, può occorrere o meno fornire sia una versione “per la pubblicazione” che una “non per la pubblicazione”. Nei casi in cui siano richieste entrambe le versioni – ad esempio per la documentazione GMP con firma della persona qualificata – questi documenti devono essere forniti contemporaneamente. Verrà poi pubblicata soltanto la versione “per la pubblicazione”, che non dovrebbe contenere né dati personali né informazioni che sarebbero considerate CCI al momento della pubblicazione del documento. La versione del documento “non destinata alla pubblicazione” è invece la versione integrale originale contenente tutte le informazioni richieste dallo Stato membro interessato per effettuare la valutazione sulla sperimentazione. Può quindi contenere sia dati personali – se necessario a tale scopo – che CCI.

Con riferimento ai documenti destinati alla pubblicazione, in base alle Linee guida, gli sponsor hanno a disposizione due principali strumenti per proteggere le CCI ivi incluse:

• la possibilità di chiedere un differimento della pubblicazione di uno o più specifici documenti;
•   lo stralcio delle CCI dai documenti pubblicati.

La possibilità di chiedere un differimento della pubblicazione documenti è stata introdotta per fornire agli sponsor (e agli Stati membri) la possibilità di ritardare la pubblicazione delle informazioni sugli studi clinici, con l’obiettivo di proteggere le CCI.

Al momento della presentazione della domanda iniziale, lo sponsor ha la possibilità di scegliere se desidera richiedere o meno il differimento, fornendone eventualmente la motivazione. L’entità del differimento e la conseguente tempistica di pubblicazione dipendono dalla categoria di sperimentazione selezionata. Durante la valutazione di una domanda iniziale, il Reference Member State può chiedere allo sponsor di apportare modifiche alle impostazioni di differimento tramite una richiesta di informazioni sulla Parte I.

Le regole di differimento si applicano a un sottoinsieme dei documenti come protocollo, brochure dello sperimentatore, documenti sulla sicurezza ed efficacia del farmaco sperimentale, nonché sintesi dei risultati della sperimentazione (solo per certi studi) e di alcune caratteristiche principali (solo per certi studi). Trascorso il periodo di differimento, verrà pubblicata la versione dei documenti “per la pubblicazione” caricata nel dominio sicuro dello CTIS.

Indipendentemente dal fatto che chieda un differimento o meno, lo sponsor ha l’obbligo di presentare una versione dei documenti “per la pubblicazione” e una versione “non per la pubblicazione”. In particolare, per i documenti di sperimentazione clinica obbligatori presentati al CTIS, in una domanda iniziale o durante il ciclo di vita della sperimentazione, deve essere fornita una versione “per la pubblicazione” indipendentemente dal fatto che sia richiesto un differimento per la pubblicazione.

Il meccanismo del differimento è stato introdotto per ridurre la necessità di fare ampi stralci di CCI ai documenti sottomessi ritardandone la pubblicazione a quando si stima che solo poche informazioni rimarranno da considerare CCI. Se viene concesso un differimento, lo sponsor deve considerare prospetticamente quali limitate informazioni potrebbero ancora essere CCI e quindi oscurate al termine del periodo di differimento.

L’altro essenziale strumento a disposizione degli sponsor è quello della c.d. “redaction” ossia lo stralcio dai documenti destinati alla pubblicazione delle CCI. Ciò richiede che siano preliminarmente identificate nel modo corretto quelle informazioni che possono essere ritenute

Le Linee guida forniscono indicazioni operative al fine di un’applicazione uniforme su ciò che può essere, o non può essere, considerato CCI all’interno dei dati e dei documenti sulla sperimentazione clinica caricati sul CTIS sia in sede di domanda che durante il ciclo di vita della sperimentazione.

Non è previsto che venga fatto uno stralcio estensivo di CCI nella versione dei documenti “per la pubblicazione” che sarà resa pubblica – in caso di differimento – solo dopo alcuni mesi/anni dalla fine della sperimentazione nell’UE o al momento della pubblicazione dei risultati della sperimentazione. Nel fare gli stralci nei documenti per i quali è richiesto/concesso un differimento, gli sponsor dovrebbero quindi ragionare su quali elementi saranno considerati CCI al momento della pubblicazione. Si prevede che la maggior parte degli elementi considerati CCI al momento della presentazione della domanda, in base all’andamento dello sviluppo clinico, non saranno più considerati CCI allo scadere del periodo di differimento e quindi non dovranno essere stralciati.

10. L’attuazione del Regolamento in Italia

Il Regolamento è direttamente efficace in tutti gli Stati membri, il che non significa che gli stessi possano emanare normative interne per adeguare le stesse al Regolamento e per una migliore applicazione dello stesso.

In Italia, l’implementazione della precedente direttiva sulle sperimentazioni cliniche era avvenuta con una serie di decreti ministeriali e di altri atti legislativi, che difficilmente potevano venire riorganizzati, a seguito del Regolamento, in un unico atto. Il processo di riorganizzazione legislativa del sistema delle sperimentazioni cliniche è stato avviato con la L. n. 3 dell’11 gennaio 2018 (c.d. Legge Lorenzin), la quale ha delegato il Governo, e in particolare il Ministero della Salute, a formulare una serie di decreti attuativi. Tali decreti ad oggi sono stati sono in parte emanati.

Dopo quasi 18 mesi dalla legge delega, è stato emanato il D.lgs. 14 maggio 2019, n. 52, che tuttavia rinvia a successivi decreti ministeriali e provvedimenti di e dell’ISS AIFA – non ancora emanati – l’attuazione di importanti passaggi della riforma. In sintesi, il D.lgs. n. 52/2019, in attuazione dell’art. 1 della L. n. 3/2018, ha definito diverse aree per le quali è richiesto un intervento normativo, introducendo le seguenti misure, che in parte modificano la normativa vigente:

• è stata inserita la definizione dell’approccio metodologico di medicina di genere nelle sperimentazioni cliniche, quale modalità innovativa e multidisciplinare; è inoltre prevista un’agevolazione tariffaria (da determinarsi con decreto del Ministro della salute) per le ispezioni di buona pratica clinica di fase I che documentino di condurre gli studi con un approccio metodologico a favore della medicina di genere;
• è stato ribadito che i centri che effettuano sperimentazioni cliniche devono essere dotati delle specifiche risorse professionali con adeguato livello professionale; a tal fine è stato previsto un obbligo di aggiornamento periodico del personale operante presso le strutture impegnate nelle sperimentazioni cliniche attraverso appositi crediti formativi;
• è stato previsto l’uso di sistemi informativi di supporto alle sperimentazioni cliniche, con obbligo di utilizzare figure professionali competenti nella gestione dei dati e di rispettare la normativa in materia di protezione dei dati personali;
• è stato attribuito ad AIFA – in luogo del Ministero della Salute – il potere di irrogare le sanzioni in materia di sperimentazioni cliniche, con obbligo di trasmettere al Ministero della salute una relazione sull’attività sanzionatoria espletata;
• è stato previsto che un decreto del Ministro della Salute dovrà adeguare la disciplina in materia di idoneità delle strutture a quanto previsto nel Regolamento e una successiva determina dell’AIFA dovrà definire i requisiti per l’autorizzazione dei centri alla conduzione delle sperimentazioni dalla fase I alla fase IV, riconoscendo particolare valenza al coinvolgimento delle associazioni dei pazienti nella definizione dei protocolli di ricerca;
• è stato previsto che l’AIFA, con proprio provvedimento, dovrà individuare le modalità idonee a tutelare l’indipendenza della sperimentazione clinica ed a garantire l’assenza di conflitti di interesse nella valutazione delle relative domande, nonché la possibile sospensione dell’attività del Comitato etico; apposite dichiarazioni circa l’assenza di conflitti di interesse personali e finanziari devono essere rese dallo sperimentatore e dai soggetti incaricati delle attività di validazione e valutazione delle domande;
• è stato previsto che con decreto del Ministro della Salute verranno disciplinate le procedure di valutazione e di autorizzazione delle sperimentazioni cliniche, garantendo il coinvolgimento delle associazioni dei pazienti, soprattutto nel caso delle malattie rare.

Per quanto attiene ai comitati etici, la L. n. 3/2018 ha previsto l’istituzione di un massimo di quaranta comitati etici territoriali, con competenza sulle sperimentazioni cliniche di medicinali, e di tre comitati etici a valenza nazionale, di cui uno riservato alla sperimentazione in ambito pediatrico.

Il DM del Ministero della Salute del 1° febbraio 2022 ha individuato i seguenti comitati etici di valenza nazionale, sulla base di quanto previsto dalla L. n. 3/2018:

• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche in ambito pediatrico, presso l’AIFA;
• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche relative a terapie avanzate (Advanced Medicinal Therapeutical Products – “ATMPs”), presso l’AIFA;
• Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche degli enti pubblici di ricerca (“EPR”) e altri enti pubblici a carattere nazionale, presso l’ISS.

Il decreto prevede che questi comitati etici svolgeranno le medesime funzioni dei comitati etici territoriali e che dovranno essere assicurate l’indipendenza di ciascun comitato e l’assenza di rapporti gerarchici con altri comitati.

Successivamente, con decreto ministeriale del 2 marzo 2022, sono stati nominati i componenti dei comitati etici nazionali, specificando che i componenti devono rendere con cadenza annuale apposita autodichiarazione circa l’assenza di conflitti di interesse personali e finanziari tali da inficiare l’autonomia e l’indipendenza delle attività dei comitati stessi.

Il DM Ministero Salute del 26 gennaio 2023 ha individuato i 40 Comitati Etici territoriali che hanno il compito di valutare le sperimentazioni cliniche sui dispositivi medici e sui medicinali per uso umano.

Si è inoltre regolamentata, con DM Ministero Salute del 27 gennaio 2023, la fase transitoria in relazione alle attività di valutazione e alle modalità di interazione tra il Centro di coordinamento, i Comitati Etici territoriali, i Comitati Etici a valenza nazionale e l’Agenzia Italiana del Farmaco.

Infine, il DM Ministero Salute del 30 gennaio 2023 ha disciplinato le funzioni dei Comitati Etici, i criteri per il riparto delle competenze tra Comitati Etici territoriali e Comitati Etici a valenza nazionale e i criteri per la composizione dei Comitati Etici, al fine di garantire che i componenti siano in possesso di una documentata conoscenza ed esperienza nelle sperimentazioni cliniche dei medicinali e dei dispositivi medici, anche al fine di garantirne l’indipendenza.

La L. n. 3/2018 ha altresì istituito il Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici territoriali presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Tale Centro ha il compito di garantire l’omogeneità delle procedure e del rispetto dei termini temporali, oltre allo svolgimento del coordinamento, indirizzo e monitoraggio delle attività di valutazione degli aspetti etici relativi alle sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici demandate ai Comitati Etici territoriali.

Nel maggio 2022, il Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici ha pubblicato sul proprio sito web i nuovi schemi di contratto per la sperimentazione clinica sui medicinali e per le indagini cliniche su dispositivi medici, ai sensi dell’art. 2 L. n. 3/2018, che attribuisce al Centro il compito di “individuare il contenuto minimo del contratto stipulato con il centro clinico coinvolto nella sperimentazione clinica al fine di garantire l’omogeneità degli aspetti amministrativi, economici e assicurativi”.

Tali schemi contrattuali devono ritenersi vincolanti, in quanto poiché costituiscono contenuto minimo ai sensi della L. n. 3/2018, ed è, dunque, consentito solamente integrare le clausole contrattuali in relazione a casi specifici ulteriori rispetto a quanto già previsto, ovvero modificare, in via eccezionale, alcune disposizioni. Ogni eventuale integrazione e/o modifica apportata ai modelli di contratto dovrà essere corredata da esplicita motivazione, e dovrà essere segnalata al Centro di coordinamento, al fine di consentire il costante monitoraggio delle formulazioni adottate, nonché la valutazione di ulteriori aggiornamenti, fermo restando che in nessuno caso le modifiche ai contenuti minimi potranno essere in conflitto con la normativa vigente.

11. Sperimentazioni cliniche e sanzioni

L’art. 94 del Regolamento stabilisce che “gli Stati membri stabiliscono il regime sanzionatorio applicabile alle violazioni del presente regolamento e adottano tutte le misure necessarie per garantirne l’effettiva applicazione”. Il Regolamento non contiene quindi norme relative alle sanzioni, lasciando agli Stati membri il compito di delineare un efficace impianto sanzionatorio.

Come noto, in Italia, il regime sanzionatorio in materia è stato delineato – fatte salve le condotte che possono integrare reato – dal D.lgs. n. 211/2003 (art. 22) e dal D.lgs. n. 200/2007 (art. 41), i quali prevedono una serie di sanzioni sia di carattere pecuniario sia relative alla sospensione dalle attività di sperimentazione, che possono essere irrogate da Aifa, quale autorità competente ai sensi del D.lgs. n. 52/2019.

Tuttavia, mentre il D.lgs. n. 200/2007 è stato emanato in attuazione della Direttiva 2005/28/CE, tutt’ora vigente, il D.lgs. n. 211/2003 è stato adottato in attuazione della Direttiva 2001/20/CE, che è stata invece espressamente abrogata dal Regolamento. Ad oggi, manca quindi un intervento del legislatore o dell’autorità in ordine alle sanzioni amministrative.

Sul punto si applica pertanto la disciplina transitoria di cui all’art. 98 del Regolamento, la quale da un lato consente ai promotori di presentare in via alternativa e sino al 31 gennaio 2023 domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica sulla base della precedente normativa, e dall’altro prescrive che in ogni caso le sperimentazioni già avviate conformemente alla direttiva potranno rimanere da questa disciplinate sino al 31 gennaio 2025. La Direttiva 2001/20/CE (e relative norme nazionali attuative) continua quindi a disciplinare talune sperimentazioni, cosicché anche le sanzioni previste dalle relative norme di attuazione – nel caso italiano il D.lgs. n. 211/2003 – possono considerarsi ancora vigenti e applicabili.

Per le domande di sperimentazione presentante ai sensi della disciplina europea, invece, in mancanza di indicazioni da parte del legislatore e del ministero, è probabile che le sanzioni ad oggi previste dai decreti legislativi nn. 211/2003 e 200/2007 siano ancora applicabili, nella misura in cui siano compatibili con il Regolamento.

Avv. Valerio Pandolfini

Avvocato specializzato in diritto farmaceutico

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Le informazioni contenute nel presente articolo hanno carattere generale e non sono da considerarsi un esame esaustivo né intendono esprimere un parere o fornire una consulenza di natura legale. Le considerazioni e opinioni di seguito riportate  non prescindono dalla necessità di ottenere pareri specifici con riguardo alle singole fattispecie descritte. Di conseguenza, il presente articolo non costituisce un(né può essere altrimenti interpretato quale) parere legale, né può in  alcun modo considerarsi come sostitutivo  di una consulenza legale specifica.