Le indagini cliniche per i dispositivi medici

Il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) stabilisce che i dispositivi medici devono essere oggetto di indagine clinica prima di essere immessi sul mercato, disciplinando in modo dettagliato i contenuti sostanziali delle indagini cliniche. Rispetto alla precedente Direttiva 93/42/Ce, lMDR ha enfatizzato il ruolo centrale della valutazione clinica per la verifica della sicurezza delle prestazioni e dei benedici clinici dei dispositivi medici. Diventa pertanto necessario, da parte del fabbricante del dispositivo predisporre un piano di valutazione e indagine che garantisca opportuni controlli lungo tutto il ciclo di vita del prodotto, attraverso l’introduzione di sistemi per la tracciabilità e la stesura del PMCF (Post Marketing Clinical Follow Up). Ampio spazio resta poi affidato agli Stati membri per quanto riguarda aspetti di gestione amministrativa e di procedura, quali la presentazione delle domande, le comunicazioni tra sponsor e ministero, i comitati etici e i requisiti per le strutture nelle quali svolgere le indagini. Analizziamo la disciplina delle indagini cliniche dei DM e il contratto che può essere stipulato con la struttura sanitaria che raccoglie e analizza i dati.

1. La nozione di indagine clinica

L’importanza dei dati clinici nel campo della regolamentazione dei dispositivi medici (DM) è notevolmente aumentata col passaggio dalla Direttiva 93/42/CEE al Regolamento (UE) 2017/745 (MDR).

Nella Direttiva, per ottenere la marcatura CE, il fabbricante doveva dimostrare che il dispositivo fornisse, nelle normali condizioni di impiego, le prestazioni per cui era stato progettato e che i rischi prevedibili e la frequenza degli eventuali eventi avversi fossero ridotti al minimo accettabile, tenuto conto dei benefici apportati. Se i dati a supporto di quanto richiesto non erano sufficienti, l’Organismo Notificato poteva raccomandare lo svolgimento di ulteriori indagini cliniche.

L’MDR prevede invece che per ottenere la conformità di un dispositivo ai requisiti essenziali di sicurezza e prestazione, le aziende produttrici devono utilizzare diverse fonti di dati clinici e identifica l’indagine clinica come la fonte più rilevante e autorevole per la raccolta di dati clinici.

L’indagine clinica è parte della valutazione clinica, cioè del processo sistematico e programmato finalizzato a produrre, raccogliere, analizzare e valutare in modo continuativo i dati clinici relativi a un dispositivo per verificarne la sicurezza e le prestazioni. La valutazione della conformità è infatti un processo continuo, che copre l’intero ciclo di vita di un DM, ossia da prima che esso ottenga la marcatura CE a dopo la sua immissione sul mercato, per tutto il periodo di commercializzazione.

L’art 2, punto 45 MDR definisce un’indagine clinica come “qualsiasi indagine sistematica cui partecipano uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza o le prestazioni di un dispositivo”.

Secondo il MDR, dunque, uno studio si qualifica come “indagine clinica” qualora presenti i seguenti requisiti:

• ha natura sistematica;
• coinvolge uno o più soggetti umani;
• ha la finalità di valutare la sicurezza e/o la prestazione di un DM.

Un’indagine clinica viene promossa da uno sponsor, ovvero da un soggetto (individuo, società, istituzione, organizzazione) che finanzia l’indagine clinica (art 2, punto 49 MDR).

2. Le indagini cliniche pre-market

Dal punto di vista regolatorio, l’indagine clinica nel settore dei DM comprende due categorie di studi:

• Indagini cliniche pre-commercializzazione (pre-market), finalizzate alla marcatura CE e alla commercializzazione;
• Indagini cliniche post-commercializzazione (post market), le quali si svolgono quando il DM è già sul mercato e mirano a consolidare i dati già acquisiti e ad aggiornare le informazioni sulla sicurezza e l’efficacia del dispositivo nel tempo.

Le indagini pre-market sono condotte prima che il DM sia immesso sul mercato, con la finalità di raccogliere dati clinici sufficienti per dimostrare la sicurezza e l’efficacia del dispositivo secondo i requisiti normativi e, quindi, ottenere l’immissione in commercio in conformità ai requisiti regolamentari la marcatura CE. Tali indagini sono necessarie:

• per i DM che non hanno ancora ottenuto il marchio CE;
• per i DM già marcati CE ma modificati in modo sostanziale;
• per i DM già marcati CE ma impiegati per una destinazione d’uso diversa da quella oggetto della marcatura.

Gli studi pre-market generalmente prevedono:

• una fase preliminare, in cui il dispositivo viene testato all’interno di c.d. studi di fattibilità (o studi pilota) su un piccolo campione; tali studi sono effettuati per acquisire le informazioni preliminari sul dispositivo al fine di pianificare adeguatamente ulteriori fasi di sviluppo dello stesso, comprese le modifiche di progettazione;
• una seconda fase caratterizzata da studi su un campione più numeroso (c.d. studi “pivotal”); si tratta di indagini pianificate e dimensionate per raccogliere i dati sull’evidenza clinica del beneficio per i pazienti, sui rischi clinici, sulla performance clinica, e su tutti gli aspetti clinici necessari alla valutazione dell’effettivo beneficio dell’impiego di un dispositivo per la destinazione d’uso per il quale è stato progettato.

Le indagini pre-market condotte con DM privi di marcatura CE impiegati secondo indicazione d’uso possono essere condotte anche da Università, Ospedali, Istituti di ricerca, Società Scientifiche e Istituzioni diverse dal fabbricante.

Ai sensi dell’art. 70 MDR, per tali DM occorre presentare una domanda al Ministero della Salute prima dell’avvio dell’indagine.

Il Ministero della Salute ha innanzitutto il compito di verificare che l’indagine rientri nell’ambito di applicazione del MDR e che la domanda sia completa (fase di validazione): al fine di poter rilasciare la convalida della domanda il Ministero può richiedere allo sponsor informazioni supplementari.

Per la completezza della domanda, e quindi per la sua convalida, è necessario che sia disponibile il parere favorevole di un Comitato etico (v. par. 6) che si possa considerare valido in tutto il territorio nazionale.

Il Ministero ha a disposizione 10 giorni di tempo per convalidare la domanda presentata; in alternativa può richiedere l’integrazione di documentazione aggiuntiva al fine della valutazione e, in tal caso, sono previsti ulteriori 10 giorni a favore dello sponsor per la presentazione delle osservazioni o il completamento della domanda tramite sistema elettronico. Successivamente, il Ministero ha 5 giorni di tempo per rispondere.

Per i dispositivi di classe I e per dispositivi non invasivi di classe IIa e IIb, le indagini possono iniziare 30 giorni dopo la data di convalida della domanda, a meno che il Ministero della Salute non comunichi che la domanda è stata respinta per ragioni di tutela della salute pubblica, della sicurezza o della salute dei soggetti o degli utilizzatori.

Per i DM aventi classi di rischio più alta (di classe III oppure invasivi di classe IIa o IIb) è necessaria l’autorizzazione del Ministero, che viene rilasciata, a seguito di ampia valutazione tecnico-scientifica, entro 45 giorni dalla convalida. Tale termine può essere esteso di 20 giorni per la necessità di consultare esperti. La scadenza della valutazione può essere sospesa per il periodo necessario ad acquisire dallo sponsor chiarimenti e integrazioni.

Allo scopo di utilizzare lo stesso modello di raccolta delle informazioni, che sarà implementato in Eudamed di rendere omogenea la trattazione amministrativa con quella degli altri Stati membri, il modello di domanda è quello definito dal Gruppo di Lavoro “Clinical Investigation Evaluation Working Group” promosso dalla Commissione Europea e adottato dal Gruppo di Coordinamento per i DM istituito dall’articolo 103 MDR.

Una volta avviata l’indagine clinica, lo sponsor è tenuto a notificare le modifiche sostanziali al piano di indagine e a svolgere attività di registrazione e segnalazione degli eventi avversi, nonché a comunicare al Ministero della Salute il termine dell’indagine o eventuali casi di interruzione temporanea o di conclusione anticipata.

3. Le indagini cliniche Post-Market

Le indagini cliniche post-market sono studi clinici effettuati con DM medici marcati CE, non modificati nelle caratteristiche e impiegati per la stessa destinazione d’uso oggetto della procedura di valutazione della conformità preliminare alla marcatura ed utilizzati secondo le istruzioni d’uso (IFU) redatte dal fabbricante.

Si tratta di studi nei quali il DM è già dotato di marcatura CE e viene sottoposto a indagine clinica in accordo alla destinazione d’uso per conferme di diverso tipo, inerenti la sicurezza, la prestazione, l’accettabilità del rapporto rischio/beneficio, l’identificazione dei rischi sulla base dell’impiego su larga scala o a lungo termine.

I DM con marcatura CE sono soggetti a valutazioni della loro conformità CE ulteriori rispetto a quella iniziale, per la conferma della sicurezza e delle prestazioni nel corso di tutta la vita prevista. L’MDR richiede infatti un processo continuo di aggiornamento della valutazione clinica, definito Follow up Clinico Post Commercializzazione (Post Market Clinical Follow up, PMCF).

Nella realizzazione del PMCF, il fabbricante deve raccogliere e valutare i dati clinici relativi all’impiego dei dispositivi nei limiti della destinazione d’uso indicata nel procedimento di valutazione della conformità, al fine di assicurare l’immutata accettabilità dei rischi identificati e di rilevare rischi emergenti sulla base di elementi fattuali.

Il PMCF è documentato in un Piano PMCF, che specifica i metodi e le procedure per raccogliere e valutare i dati clinici utili al rinnovo delle dichiarazioni di conformità CE e dei certificati CE. Tra le possibili forme di reperimento dei dati la più importante è costituita dalle indagini cliniche pianificate e avviate per la rivalutazione della conformità (indagini PMCF).

Ai sensi dell’art. 74 MDR, per le indagini PMCF che prevedono procedure supplementari invasive o gravose rispetto alle normali condizioni di utilizzazione, lo sponsor deve inviare una comunicazione al Ministero della Salute almeno 30 giorni prima dall’inizio della sperimentazione, attraverso Eudamed.

Una procedura si intende come “invasiva” quando è richiesto il ricorso ad esami di laboratorio che prevedono l’impiego di altri DM i quali penetrano nel corpo umano attraverso la cute, le mucose e gli orifizi artificiali o che raggiungono gli organi interni attraverso orifizi naturali. Il concetto di procedura “gravosa” è invece dipendente dalla psicologia del paziente; in tale casistica rientra qualsiasi esame diagnostico che procuri al paziente dolore, disagio, paura, rischio di potenziali effetti collaterali, difficoltà nello svolgimento delle attività fisiche di base o, più genericamente, un’esperienza spiacevole.

L’MDR non prevede invece indicazioni procedurali specifiche per le indagini PMCF che non comportano procedure supplementari invasive o gravose. Si ritiene che tali indagini siano riconducibili alle indagini cliniche che non hanno scopo di dimostrazione della conformità (art. 82 MDR), rinviando quindi le procedure di comunicazione a eventuali disposizioni nazionali. Si tratta delle indagini cliniche che vengono condotte, ad esempio, da struttura sanitaria o altro soggetto che non immette in commercio il dispositivo (e quindi non è tenuto a svolgere una valutazione clinica) allo scopo di migliorare pratica clinica nell’ambito della assistenza sanitaria (c.d. studi “no profit”)

La circolare ministeriale 25 maggio 2021 ha quindi chiarito che per tutte le indagini cliniche PMCF, e non solo per quelle con procedure supplementari invasive o gravose, si applicano le disposizioni richiamate nell’art. 74 MDR.

4. Come devono essere condotte le indagini cliniche su DM: a) la disciplina del MDR

La disciplina delle indagini cliniche sui DM contenuta nel MDR presenta analogie con quella del Regolamento 536/2014 sulla ricerca clinica dei farmaci a uso umano. Gli artt. 62-80 MDR stabiliscono i requisiti e le regole per la pianificazione, l’approvazione, la conduzione e la documentazione delle indagini cliniche (pre-commercializzazione v. par. 2 e post-commercializzazione: v. par. 2) e delineano gli obblighi e le responsabilità degli sponsor, dei fabbricanti e delle autorità competenti durante l’intero processo delle indagini cliniche.

L’MDR prevede che indagini cliniche devono essere necessariamente condotte nel caso dei dispositivi impiantabili e dei dispositivi di classe III (ad alto rischio), salvo che:

• il dispositivo sia stato progettato apportando modifiche a un dispositivo già commercializzato dallo stesso fabbricante;

il fabbricante abbia dimostrato che il dispositivo modificato è equivalente al dispositivo commercializzato, e l’Organismo Notificato (cioè l’organismo deputato ad espletare le procedure di valutazione di conformità secondo i requisiti previsti dal MDR) abbia approvato tale dimostrazione;

• la valutazione clinica del dispositivo commercializzato sia sufficiente a dimostrare la conformità del dispositivo modificato ai pertinenti requisiti di sicurezza e prestazione.

L’art. 62 par. 4 MDR definisce le condizioni che devono essere soddisfatte per lo svolgimento di un’indagine clinica finalizzata alla dimostrazione della conformità:

• per l’avvio delle attività sperimentali, è necessaria l’autorizzazione dello Stato membro in cui deve svolgersi l’indagine clinica statale per le indagini a maggior rischio (dispositivi di classe III e invasivi di classi IIa e IIb) su dispositivi non marcati oppure recanti la marcatura CE ma utilizzati al di fuori della loro destinazione d’uso; l’Allegato XV MDR, Capo II, elenca la documentazione che deve essere inclusa nella domanda di indagine clinica.
• un Comitato Etico, istituito conformemente al diritto nazionale, non deve avere formulato un parere negativo in relazione all’indagine clinica.

Ai sensi dell’art. 71 NDR, l’attività valutativa di competenza dell’Autorità statale è finalizzata a verificare che l’indagine clinica sia progettata in modo tale che i potenziali rischi rimanenti per i soggetti, dopo la loro minimizzazione, siano giustificabili, tenuto conto dei benefici clinici previsti. In tal senso, l’Autorità competente deve valutare se lo studio sia conforme ai requisiti generali di sicurezza e prestazione applicabili, e deve verificare se per gli aspetti che formano oggetto dell’indagine clinica sono state prese tutte le precauzioni atte a proteggere la salute e la sicurezza dei soggetti partecipanti. L’Autorità competente ha anche il compito di verificare le soluzioni di minimizzazione del rischio e l’affidabilità e la solidità dei dati, tenendo conto degli approcci statistici, della progettazione dell’indagine e degli aspetti metodologici.

Diversamente da quanto previsto in precedenza dalla Direttiva, l’MDR richiede che il Comitato etico non deve avere formulato un parere negativo. L’art. 16 del D.lgs. n. 137/2022 ha tuttavia stabilito che quindi stabilito che è necessario un esplicito e motivato parere positivo da parte del Comitato etico.

L’Allegato XV MDR prevede, al punto 4.2 del Capo II, che la documentazione della domanda di indagine deve includere, ove previsto dal diritto nazionale, copia del/i parere/i emessi dal o dai comitati etici interessati, specificando che, qualora, in base al diritto nazionale, tali pareri non siano richiesti al momento della presentazione della domanda, una copia di essi deve essere presentata non appena disponibile.

Anche se l’MDR sembra quindi ammettere uno sviluppo in parallelo dei due processi di valutazione, in realtà si ritiene che il parere del Comitato etico, data la sua natura consultiva, la sua obbligatorietà e i suoi potenziali effetti interdittivi, debba essere formulato prima dell’adozione della decisione ministeriale sull’autorizzazione di un’indagine clinica o sul respingimento di una domanda o sul rifiuto di una modifica sostanziale, per evitare che possano sorgere discordanze tra una decisione di competenza statale e un successivo parere che ad essa dovrebbe concorrere. Si può inoltre ritenere che il parere del Comitato etico faccia parte dei documenti da acquisire al momento della presentazione di una domanda di indagine clinica.

Una volta approvata la relativa domanda, l’indagine clinica deve essere condotta in conformità al piano di indagine clinica (allegato XV MDR). Lo sponsor deve garantire un monitoraggio continuo e adeguato sull’andamento dell’indagine e ai risultati della stessa e ciò mediante la registrazione, elaborazione, gestione e conservazione delle informazioni relative, con potestà di ciascuno Stato membro di procedere a ispezione dei siti di indagine, finalizzata a verificare che tutto avvenga in conformità alle prescrizioni del Regolamento, e di procedere a revocare, sospendere, concludere o modificare l’indagine clinica, laddove ne sussistano i presupposti (art. 76 MDR).

Ai sensi dell’art. 80 MDR, lo sponsor ha l’obbligo di tenere monitorati e registrare tutti gli eventi avversi che si verifichino nel corso della sperimentazione, segnalandoli immediatamente allo Stato membro nel quale è condotta l’indagine clinica (attraverso il sistema elettronico di cui all’art. 73 MDR). Analogamente, devono essere oggetto di segnalazione tutti quei difetti, rinvenuti nel dispositivo, che avrebbero potuto causare un evento avverso che, tuttavia, per circostanze favorevoli, non si è verificato.

5. Come devono essere condotte le indagini cliniche su DM: b) i decreti ministeriali del 2023

L’art. 16 del Dl.gs. n. 137/2022, di adattamento del MDR nell’ordinamento interno, stabilisce che nessuna indagine clinica su DM può essere avviata senza l’invio di idonea comunicazione al Ministero della Salute. In esecuzione di tale norma, sono stati emanati nell’aprile 2023 due decreti del Ministero Salute che disciplinano le modalità amministrative per la presentazione delle domande di indagine clinica inerenti ai DM. Entrambi i decreti sono entrati in vigore il 13 luglio 2023, e troveranno applicazione fino al momento del pieno funzionamento di Eudamed.

Il primo decreto regolamenta le indagini cliniche relative ai DM non marcati CE o marcati CE ma utilizzati al di fuori della loro destinazione d’uso, prevedendo quanto segue:

• le domande devono essere presentate dal soggetto che si qualifica come sponsor; se lo sponsor è diverso dal fabbricante, devono essere indicate le generalità del fabbricante;
• la dichiarazione relativa al rispetto dei requisiti di sicurezza e prestazione deve essere redatta da una persona individuata all’interno della sua organizzazione appositamente nominata; nel caso sia extra UE, la sottoscrizione deve essere fatta da rappresentante autorizzato, appositamente nominato;
• le attestazioni dei soggetti Ue devono essere effettuate ex art. 47 del DPR 445/2000 (c.d. Dichiarazioni sostitutive dell’atto di notorietà); le attestazioni dei soggetti extra Ue devono essere effettuate mediante certificati o attestazioni rilasciati dalla competente autorità dello Stato estero, corredati da traduzione italiana autenticata dall’autorità consolare italiana, che ne attesti la conformità all’originale;
• tutte le domande e comunicazioni devono avvenire per via telematica (articolo 65 Codice amministrazione digitale) ed essere firmate digitalmente (reg. Ue regolamento (UE) n. 910/2014 c.d. eIDAS);
• la domanda di indagine clinica e le comunicazioni relative alle modifiche sostanziali devono essere corredate da un parere favorevole formulato da un Comitato Etico Territoriale (CET); è possibile presentare la domanda con un parere condizionato del CET oppure con la sola richiesta di parere presentata al CET;
• il Ministero della Salute può consentire l’avvio delle indagine solo quando sia stato rilasciato parere positivo del comitato etico, che può essere acquisito dal Ministero: a) entro 30 giorni dalla convalida della domanda per le domande di indagine clinica relative a dispositivi di classe I e quelli non invasivi di classe IIa e IIb; b) entro 45 giorni dalla convalida della domanda per le indagini di DM invasivi delle classi IIa e IIb e dispositivi di classe III; c) entro 38 giorni dalla data di notifica e prima dell’attuazione per le modifiche sostanziali;
• prima di iniziare le indagini, lo sponsor deve darne comunicazione formale al Ministero, con la seguente tempistica: a) per i dispositivi di Classe I e non invasivi delle classi IIa e IIb, 30 giorni dopo la convalida della domanda; b) per gli altri dispositivi delle classi IIa e IIb e per quelli di classe III, l’indagine può iniziare solo dopo la notifica dell’autorizzazione da parte del Ministero della Salute.

Il secondo decreto dell’aprile 2023 regolamenta le indagini cliniche relative ai DM marcati CE utilizzati nell’ambito della loro destinazione d’uso; in particolare esso si applica nei seguenti casi:

• domanda di indagine clinica volta a valutare, nell’ambito della sua destinazione d’uso, un dispositivo medico già marcato CE (articolo 74 par. 1 MDR);
• comunicazioni sulle modifiche sostanziali delle indagini cliniche (articolo 75 MDR);
• informazioni da parte dello sponsor al termine di un’indagine clinica o in caso di interruzione temporanea o di conclusione anticipata (articolo 77 MDR).

Il decreto ricalca in buona parte quanto previsto nel decreto sui DM non marcati CE o marcati CE ma utilizzati al di fuori della loro destinazione d’uso. In particolare, relativamente ai modelli per le comunicazioni si devono utilizzare quelli pubblicati sul sito istituzionale del Ministero della Salute. Per le indagini cliniche ai sensi dell’art. 74 MDR che prevedono di sottoporre i soggetti a procedure supplementari, invasive o gravose rispetto a quelle eseguite nelle normali condizioni di utilizzazione del dispositivo, l’acquisizione del parere del Comitato Etico deve avvenire entro 30 giorni dalla data di notifica dell’indagine clinica e la comunicazione dell’avvio delle indagini deve essere trasmessa almeno 30 giorni prima dell’avvio dell’indagine.

L’art. 62 par. 7 MDR stabilisce che le strutture in cui devono svolgersi l’indagine clinica devono essere idonee all’indagine stessa e analoghe a quelle in cui il dispositivo è destinato ad essere utilizzato.

Con il decreto del 20 marzo 2023, entrato in vigore il 14 giugno 2023, il Ministero della Salute ha stabilito i requisiti delle strutture sanitarie presso le quali è possibile svolgere le indagini cliniche di cui all’art. 62 par. 7 MDR. Il decreto prevede che tali strutture devono presentare le seguenti condizioni:

• avere documentata competenza in materia di studi clinici controllati, con esperienza nell’ambito specifico della sperimentazione, supportata da pubblicazioni scientifiche ovvero brevetti o altra evidenza di analogo livello;
• dimostrare un utilizzo consolidato e documentato nella normale pratica clinica, da parte di personale qualificato, presso la struttura ove si svolge la sperimentazione, di dispositivi medici appartenenti alla stessa tipologia e classe dei dispositivi medici oggetto dell’indagine clinica.

Il decreto elenca le strutture in cui possono essere svolte le indagini cliniche sui DM e le caratteristiche che le stesse devono rivestire, differenziate in base alla classe di rischio del DM. Tali requisiti devono essere attestati dal legale rappresentante della struttura, mediante apposita dichiarazione.

Nel caso in cui l’indagine sia svolta con l’ausilio di dispositivi digitali al di fuori della struttura presso cui è condotta (come, ad esempio, nel caso dei c.d. trial decentralizzati) la struttura che gestisce l’indagine deve garantire idonei livelli di qualità e sicurezza e, in particolare, deve porre in essere meccanismi di segnalazione e gestione di eventuali eventi avversi che possono verificarsi al di fuori della struttura.

L’art. 71 MDR prevede che i soggetti chiamati a valutare la domanda devono essere indipendenti dallo sponsor, dagli sperimentatori e dai finanziatori dell’indagine, senza versare, dunque, in situazione di possibile conflitto di interessi.

6. I comitati etici

Come accennato, l’art. 62 par. 4 prevede che le indagini cliniche sui DM devono ricevere un parere positivo da parte di un Comitato Etico, istituito conformemente al diritto nazionale.

Ai sensi dell’art. 64 MDR, per rendere più agevole l’accettazione al di fuori dell’Unione Europea (UE) dei risultati delle indagini cliniche condotte nell’UE, le regole sulle procedure valutative delle indagini cliniche devono essere in linea con le linee guida internazionali consolidate nel settore, in particolare con la norma internazionale ISO 14155 («Indagine clinica dei dispositivi medici per soggetti umani — Buona pratica clinica»), e la versione più recente della dichiarazione di Helsinki dell’Associazione medica mondiale (WMA) sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani.

L’MDR prevede i Comitati etici devono considerare una serie di elementi nella valutazione delle indagini cliniche dei dispostivi.

1. In primo luogo, al soggetto o al suo rappresentante legale designato deve essere concesso un periodo di tempo adeguato affinché possa soppesare la sua decisione di partecipare all’indagine clinica. Le informazioni fornite al soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire un consenso informato, al suo rappresentante legale designato al fine di ottenere il suo consenso informato devono:

• consentire al soggetto o al suo rappresentante legale designato di comprendere la natura, gli obiettivi, i benefici, le implicazioni, i rischi e gli inconvenienti delle indagini cliniche; i diritti e le garanzie riconosciuti al soggetto in relazione alla sua protezione, in particolare il suo diritto di rifiutarsi di partecipare e il diritto di ritirarsi dall’indagine clinica in qualsiasi momento, senza alcun conseguente pregiudizio e senza dover fornire alcuna giustificazione; le condizioni in base alle quali sono condotte le indagini cliniche, compresa la durata prevista della partecipazione dei soggetti all’indagine clinica; i possibili trattamenti alternativi, comprese le misure di follow-up qualora la partecipazione del soggetto all’indagine clinica sia sospesa;
• essere esaustive, concise, chiare, pertinenti e comprensibili per il soggetto o il suo rappresentante legale designato;
• essere fornite in occasione di un colloquio preliminare con un membro del gruppo di sperimentazione adeguatamente qualificato a norma del diritto nazionale;
• contenere informazioni sul sistema di risarcimento danni; tali informazioni devono essere redatte per iscritto e devono essere a disposizione del soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, del suo rappresentante legale designato; durante il colloquio deve essere data attenzione particolare alle esigenze di informazione di specifiche popolazioni di pazienti e dei singoli soggetti, come pure ai metodi impiegati per fornire le informazioni, e durante il colloquio deve essere verificata la comprensione delle informazioni da parte del soggetto e che il soggetto sia informato del fatto che una relazione sull’indagine clinica e una sintesi presentata in termini comprensibili all’utilizzatore previsto saranno messe a disposizione indipendentemente dall’esito dell’indagine clinica e nella misura possibile, da quando la relazione e la sintesi saranno disponibili.

2. Il Comitato etico deve assicurarsi che sia garantito il risarcimento del danno subito da un soggetto a causa della partecipazione ad un’indagine clinica, sotto forma di assicurazione, garanzia o di meccanismi analoghi che siano equivalenti, quanto a finalità, e commisurati alla natura e portata del rischio.
3. il Comitato etico deve verificare che l’indagine sia conforme alle norme applicabili in materia di tutela e riservatezza dei dati personali. In particolare, l’MDR menziona le modalità organizzative e tecniche che devono essere applicate per impedire l’accesso non autorizzato, la divulgazione, la diffusione, l’alterazione o la perdita di informazioni e dati personali trattati, le misure che devono essere attuate per garantire la riservatezza dei dati e dei dati personali dei soggetti, e le misure che devono essere applicate in caso di violazione della sicurezza dei dati, al fine di attenuare le possibili ripercussioni negative. Inoltre, è opportuno che i soggetti siano consapevoli che la tumultuosa evoluzione nel settore determina un progressivo aumento nelle potenzialità dei dispositivi.
4. Il Comitato etico deve verificare che l’assistenza medica sia di competenza di un medico adeguatamente qualificato o, se del caso, di un odontoiatra qualificato o di qualsiasi altra persona autorizzata dal diritto nazionale a prestare al paziente la pertinente assistenza nell’ambito di un’indagine clinica.
5. Il Comitato etico deve verificare che il soggetto o, se del caso, il suo rappresentante legale designato, non deve avere subito alcun indebito condizionamento, anche di natura finanziaria, per partecipare all’indagine clinica.
6. Il Comitato etico deve verificare che il dispositivo oggetto dell’indagine rispetti i requisiti generali di sicurezza e prestazione applicabili, ad eccezione degli aspetti che formano oggetto dell’indagine clinica e che, per questi ultimi, siano state prese tutte le precauzioni per proteggere la salute e la sicurezza dei soggetti. Esse includono, se del caso, lo svolgimento di test di sicurezza tecnica e biologica e di una valutazione pre-clinica, nonché disposizioni in materia di sicurezza sul lavoro e prevenzione degli incidenti, tenendo conto dello stato dell’arte.
7. Il Comitato etico deve verificare che lo sperimentatore sia una persona la cui professione è riconosciuta dallo Stato membro interessato come abilitante al ruolo di sperimentatore, data la necessità di conoscenze scientifiche ed esperienza nel campo dell’assistenza dei pazienti, e deve accertarsi che gli altri membri del personale che partecipano allo svolgimento di un’indagine clinica siano opportunamente qualificati, in termini di istruzione, formazione o esperienza, nel pertinente campo medico e metodologia della ricerca clinica ad assolvere ai propri compiti.
8. Il Comitato etico deve verificare che le strutture in cui deve svolgersi l’indagine clinica siano idonee all’indagine stessa e siano analoghe a quelle in cui il dispositivo è destinato a essere utilizzato.
9. Il Comitato etico deve verificare che nel caso di soggetti incapaci che non abbiano fornito, o non abbiano esplicitamente negato il proprio consenso informato prima che insorgesse la loro incapacità, la conduzione di un’indagine clinica soddisfi le seguenti condizioni:

• sia stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legale designato;
• i soggetti incapaci abbiano ricevuto le informazioni previste nel foglio informativo del consenso informato, in maniera adeguata alla loro capacità di comprenderle;
• lo sperimentatore rispetti il desiderio esplicito di un soggetto incapace in grado di formarsi un’opinione propria e di valutare le informazioni fornite al fine di rifiutare la partecipazione o ritirarsi dall’indagine clinica in qualsiasi momento;
• non siano riconosciuti incentivi o benefici finanziari ai soggetti o ai loro rappresentanti legali designati, a eccezione di un’indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione all’indagine clinica;
• sia essenziale che l’indagine clinica sia eseguita su tali soggetti incapaci e non è possibile ottenere dati di validità analoga da indagini cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o con altri metodi di ricerca;
• l’indagine clinica sia direttamente associata a una condizione clinica da cui il soggetto è affetto;
• vi siano motivi scientifici per ritenere che la partecipazione all’indagine clinica rechi al soggetto incapace un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri connessi.

10. Il Comitato etico deve accertarsi che nella conduzione dell’indagine clinica sui minori siano soddisfatte le seguenti condizioni:

• sia stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legale designato;
• i minori abbiano ricevuto dagli sperimentatori o dai membri del gruppo di sperimentazione qualificati o esperti nel trattare con minori le informazioni contenute nel foglio informativo del consenso informato, in una forma adeguata alla loro età e maturità intellettiva;
• lo sperimentatore rispetti il desiderio esplicito di un minore in grado di formarsi un’opinione propria e di valutare le informazioni relative all’indagine clinica al fine di rifiutare la partecipazione o ritirarsi dall’indagine clinica in qualsiasi momento;
• non siano riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto o al suo rappresentante legale designato, a eccezione di un’indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione all’indagine clinica;
• l’indagine clinica sia finalizzata a studiare trattamenti per una condizione clinica che colpisce solo i minori oppure l’indagine clinica è sia essenziale in relazione ai minori per convalidare dati ottenuti da indagini cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o ottenuti con altri metodi di ricerca;
• l’indagine clinica sia direttamente associata a una condizione clinica di cui soffre il minore interessato o sia di natura tale da poter essere effettuata solo su minori;
• vi siano motivi scientifici per ritenere che la partecipazione all’indagine clinica rechi al minore un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri connessi;
• il minore partecipi alla procedura di acquisizione del consenso informato in una forma adeguata alla sua età e maturità intellettiva.

Inoltre, il Comitato etico deve accertarsi che qualora il minore raggiunga la maggiore età ai sensi del diritto nazionale nel corso di un’indagine clinica, affinché il soggetto possa continuare a parteciparvi, sia obbligatoria l’acquisizione dello specifico consenso informato.

11. Per la conduzione di un’indagine clinica su donne in gravidanza o allattamento il Comitato etico deve accertarsi che siano soddisfatte le seguenti condizioni:

• l’indagine clinica possa potenzialmente recare alla donna in gravidanza o allattamento interessata, o all’embrione, al feto o al neonato, benefici diretti superiori ai rischi e agli oneri connessi;
• qualora la ricerca sia condotta su donne in allattamento, sia prestata particolare attenzione a evitare qualsiasi impatto negativo sulla salute del bambino;
• non siano riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto, ad eccezione di un’indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione all’indagine clinica.

12. Il Comitato etico deve assicurarsi siano previste misure supplementari in relazione alle persone che prestano servizio militare obbligatorio, le persone private della libertà, quelle che, in seguito a una decisione giudiziaria, non possono partecipare a indagini cliniche o alle persone in istituti di degenza.
13. Il Comitato etico deve assicurarsi che sia possibile acquisire il consenso informato a partecipare a un’indagine clinica in situazioni di emergenza. Qualora il soggetto non sia in grado di fornire il consenso informato preventivo né di ricevere informazioni preventive sull’indagine clinica a causa dell’urgenza della situazione, dovuta a una condizione clinica improvvisa che ne mette in pericolo la vita o ad altra condizione clinica grave, il Comitato etico deve assicurarsi che:

• la partecipazione all’indagine clinica sia consentita qualora vi siano motivi scientifici per ritenere che la partecipazione del soggetto all’indagine clinica sarà potenzialmente in grado di recare al soggetto un beneficio diretto clinicamente rilevante, che si tradurrà in un miglioramento misurabile in termini di salute capace di alleviare la sofferenza e/o migliorare la salute del soggetto o nella diagnosi della sua condizione;
• non sia possibile, entro il periodo di finestra terapeutica, fornire tutte le informazioni preventive e ottenere il consenso informato preventivo dal suo rappresentante legale designato.

Nella situazione di emergenza lo sperimentatore deve certificare di non essere a conoscenza di obiezioni alla partecipazione all’indagine clinica sollevate in precedenza dal soggetto.

Inoltre, il Comitato etico deve assicurarsi che l’indagine clinica:

• sia direttamente associata alla condizione clinica del soggetto, a causa della quale non è possibile ottenere, entro il periodo di finestra terapeutica, il consenso informato preventivo del soggetto o del suo rappresentante legale designato né fornire informazioni preventive, e inoltre l’indagine clinica è di natura tale da poter essere condotta esclusivamente in situazioni di emergenza;
• ponga un rischio e un onere minimi per il soggetto rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.

In proposito, La Circolare del Ministero della Salute del 25 maggio 2021 aveva fornito le prime indicazioni per l’attuazione dell’MDR e per un conseguente raccordo con le connesse disposizioni di competenza nazionale, prevedendo che, in mancanza di disposizioni nazionali specifiche, per l’individuazione del comitato etico competente a formulare un parere valido a livello nazionale dovesse farsi riferimento, per le indagini monocentriche, all’art. 6 del D. Lgs. 211/2003 – secondo cui si può considerare valido a livello nazionale il parere espresso dal Comitato etico competente per il centro a cui afferisce lo sperimentatore principale – e, per le indagini multicentriche, si applica all’art. 7 del D. Lgs. 211/2003. secondo cui è valido a livello nazionale il parere espresso dal comitato etico competente per la struttura italiana alla quale afferisce lo sperimentatore coordinatore per Italia.

L’art. 16 del D.lgs. n. 137/2022 ha poi stabilito che per le indagini cliniche sui DM si applica la normativa nazionale vigente che regola la composizione, l’organizzazione e il funzionamento dei comitati etici, e, in particolare, le previsioni legislative in materia di parere valido a livello nazionale, fermo restando l’obbligo per tali organismi di osservare, nello svolgimento delle loro attività, le prescrizioni contenute nell’MDR.

I successivi decreti ministeriali del 27 e 30 gennaio 2023 hanno infine  previsto che, a decorrere dall’8 febbraio 2023, per la valutazione di indagini cliniche sui DM sono competenti in via esclusiva i comitati etici territoriali («CET») e i comitati etici a valenza nazionale («CEN»).

Come precisato dalla circolare del Ministero della Salute del 28 febbraio 2023, l’individuazione del Comitato etico che può esprimere un parere valido a livello nazionale è affidata allo Sponsor dell’indagine, il quale, già in precedenza, attraverso la scelta dello sperimentatore principale nel caso di indagini monocentriche e dello sperimentatore coordinatore per l’Italia nel caso di indagini multicentriche, determinava l’individuazione del Comitato etico titolato a rilasciare il parere valido a livello nazionale.

Analogamente a quanto avviene per le sperimentazioni di medicinali, le domande e le notifiche relative a indagine cliniche, o loro modifiche sostanziali, sono presentate dallo sponsor ad un solo Comitato etico, (CET o CEN), il cui parere è unico, valido su tutto il territorio nazionale e vincolante per tutti i centri sperimentali inclusi nella domanda di autorizzazione.

Il parere del Comitato etico, in ragione della sua natura consultiva, della sua obbligatorietà e dei suoi potenziali effetti interdittivi sull’avvio dell’indagine, deve essere formulato prima dell’adozione della decisione ministeriale sull’avvio di un’indagine clinica o sul respingimento di una domanda o sul rifiuto di una modifica sostanziale. Per le domande di autorizzazione e le notifiche di modifiche sostanziali non corredate dal parere del Comitato etico che può esprimere il parere valido a livello nazionale, il Ministero della salute richiede l’acquisizione del parere medesimo entro i termini previsti per l’adozione della decisione ministeriale. La mancanza del parere favorevole del Comitato etico competente comporta il diniego all’avvio, per ragioni di tutela della salute pubblica, della sicurezza o della salute dei soggetti.

Per le domande di indagine clinica relative a DM di classe I e non invasivi delle classi IIa e IIb, l’acquisizione del parere del Comitato etico deve comunque avvenire entro 30 giorni dalla data della convalida della domanda, quando questa sia condizionata all’acquisizione del parere mancante. Per le indagini relative ai DM invasivi delle classi IIa e IIb e di classe III, l’acquisizione del parere del Comitato etico deve comunque avvenire entro 45 giorni dalla data di convalida della domanda, quando questa sia condizionata all’acquisizione del parere mancante. Per le modifiche sostanziali l’acquisizione del parere del Comitato etico deve comunque avvenire entro 38 giorni dalla data di notifica. Per le indagini PMCF, per le quali l’MDR non prevede valutazioni e provvedimenti del Ministero della salute, il parere del Comitato etico deve essere acquisito prima della notifica, che deve essere effettuata con riferimento alla data dell’avvio dell’indagine, per il quale è necessario aver acquisito il parere favorevole del Comitato etico.

Le richieste di valutazione di indagini cliniche non sono soggette alla disposizione sulla tariffa unica di cui all’art. 1, comma 3, del Decreto del Ministro della salute 30 gennaio 2023; per le attività di competenza dei CET relative alle indagini cliniche, quindi, non è possibile applicare una tariffa di valutazione valida a livello nazionale ed è necessario fare riferimento alle tariffe stabilite singolarmente dai CET. Tuttavia, gli indicatori economici riportati nel decreto ministeriale del 30 gennaio 2023 per le prestazioni rese dai CET in relazione alle attività legate alle sperimentazioni cliniche sui medicinali sono riconducibili ad attività analoghe a quelle svolte dai Comitati medesimi nel caso di indagini cliniche sui DM; la tabella allegata al suddetto decreto, quindi, pur non essendo vincolante per i Comitati etici chiamati a valutare indagini cliniche su DM, offre validi riferimenti per orientare le richieste dei Comitati etici in modo unitario e proporzionato.

Avv. Valerio Pandolfini

Avvocato specializzato in diritto farmaceutico

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