I farmaci galenici

I medicinali galenici – che a loro volta si distinguono in formule magistrali e formule officinali – hanno una importanza non marginale nell’ambito dell’attività delle farmacie, in quanto si affiancano all’industria farmaceutica che, dovendo immettere in commercio medicinali standardizzati, non può venire incontro ad esigenze specifiche dei pazienti. I preparati galenici sono disciplinati essenzialmente dal D.M. del 18 novembre 2003 e dalle Norme di Buona Preparazione dei medicinali in farmacia, che prevedono una serie di adempimenti cui è tenuto il farmacista per l’allestimento dei preparati galenici in farmacia. Di grande rilievo è la c.d. eccezione galenica, che consente al farmacista di fabbricare direttamente ed autonomamente un principio attivo coperto da brevetto, nella misura strettamente necessaria a consentire la realizzazione delle preparazioni magistrali, per venire incontro alle specifiche situazioni in cui si renda necessaria una personalizzazione della cura. 

1. I preparati galenici

Il termine “medicinale o preparato galenico” deriva dal nome del medico dell’antica Grecia Galeno, il quale diffuse la pratica di preparare rimedi medicamentosi miscelando varie sostanze di base. Per molti secoli, la pratica della preparazione galenica ha costituito l’aspetto caratterizzante la professione del farmacista, dato che la maggior parte dei rimedi venduti in farmacia era, appunto, preparata direttamente dal farmacista, la cui attività principale era quella del preparatore, piuttosto che dispensatore, di farmaci. Dopo la Seconda guerra mondiale, con lo sviluppo dell’industrializzazione, la preparazione dei preparati galenici ha progressivamente perso importanza; ciò nonostante, essa conserva una importanza non marginale nell’ambito dell’attività delle farmacie.

I medicinali o preparati galenici si distinguono in due categorie:

• le c.d. formule magistrali, costituiti dai medicinali che sono preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente;
• le c.d. formule officinali, ovvero i medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni di una Farmacopea in vigore in uno stato membro dell’U.E. e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia.

Secondo l’attuale disciplina normativa, i preparati galenici sono regolamentati soprattutto per esclusione; l’art. 3, comma 1, lett. a), del D. lgs. n. 219/2006 (c.d. Codice del Farmaco), prevede infatti che le norme ivi contenute non si applicano alle formule magistrali, in relazione alle quali viene fatto rinvio alla disciplina di cui all’art. 5 della L. n. 94/1998. Analoga norma è contenuta nella Direttiva CE/2001/83, la quale, a sua volta, esenta dall’applicazione della Direttiva le formule magistrali.

Per questi medicinali non è dunque necessaria una specifica autorizzazione alla produzione, in quanto essa deve considerarsi connaturata nell’autorizzazione all’apertura della farmacia, così come non è necessaria una AIC, in quanto la legittimazione alla preparazione e alla successiva commercializzazione, così come la valutazione dell’efficacia e sicurezza, sono insite nella ricetta medica.

L’art. 3, comma 1, lett. b) del Codice del Farmaco esclude altresì dalla regolamentazione ivi contenuta ance le formule officinali; anche per queste ultime non è dunque richiesta né l’autorizzazione alla produzione, né l’AIC, in quanto la legittimazione alla preparazione e la verifica dell’efficacia e sicurezza sono garantite dalla presenza della formulazione nella Farmacopea Ufficiale.

In base alla distinzione di cui sopra, il farmacista è dunque abilitato a preparare medicinali galenici in farmacia:

• qualora riceva, di volta in volta, una prescrizione medica specificamente personalizzata per il singolo paziente (formule magistrali);
• oppure anche in assenza di una prescrizione specifica, in via preventiva e per una generalità di situazioni che si potranno eventualmente presentare in tempi successivi, ma solo limitatamente ai farmaci già iscritti nella Farmacopea Ufficiale (formule officinali).

In entrambi i casi il farmacista realizza una preparazione utilizzando le proprie attrezzature e le proprie competenze tecniche, ma le due tipologie di preparazione sono indirizzate alla soluzione di bisogni terapeutici diversi.

1.1 Le formule magistrali 

Le formule magistrali, come si è detto, sono medicinali prescritti da un medico che, attraversi la ricetta medica, ne richiede al farmacista l’allestimento. Ai sensi dell’art. 5 della L. n. 94/1998, il medico può prescrivere principi attivi purché:

• descritti in una Farmacopea dei paesi dell’UE;
• contenuti in medicinali industriali con AIC italiana ed europea;
• contenuti in medicinali la cui AIC è stata revocata per motivi non attinenti a rischi possibili del principio attivo;
• per uso orale contenuti in prodotti non farmaceutici regolarmente in commercio in un paese della UE;
• per uso esterno contenuti in cosmetici regolarmente in commercio nella UE.

I medicinali galenici magistrali sono utili, oltre che in relazione alle malattie rare, per la cura delle quali non siano fabbricati su scala industriale (c.d. farmaci orfani), soprattutto quando le condizioni soggettive del paziente, incluse possibili intolleranze, impongano una personalizzazione della terapia in ordine al dosaggio, alla formulazione, al rilascio, alla somministrazione del farmaco o alla selezione degli eccipienti, suggerendo quindi l’utilizzazione di un prodotto diverso dai medicinali preconfezionati di origine industriale.

Il medico che prescrive formule magistrali al farmacista deve espressamente indicare qualità e quantità di ogni componente ed assume le responsabilità relative all’efficacia e alla sicurezza della formulazione prodotta; la fonte di legittimazione dell’operato del farmacista è quindi rappresentata esclusivamente dalla ricetta medica, poiché la formulazione quali-quantitativa non è codificata in alcun testo ufficialmente riconosciuto, ma è stabilita dal medico in funzione delle esigenze terapeutiche di ogni singolo in base alla personalizzazione della terapia che decide di operare.

Trattandosi di farmaci destinati a fronteggiare una situazione straordinaria, il medico è responsabilizzato ad evitarne un abuso; a tal fine, l’art. 5, comma 3, della L. n. 94/1998 prevede che il medico deve ottenere il consenso del paziente ed identificarlo nella ricetta con un codice alfanumerico, specificando altresì le esigenze particolari che giustificano il ricorso alla prescrizione estemporanea.

La somministrazione della formula magistrale costituisce quindi un’estensione della facoltà che la stessa L. n. 94/1998, all’art. 3, comma 2, attribuisce al medico, laddove gli consente, sott la sua diretta responsabilità e subordinatamente a precise condizioni di consenso del destinatario e di attendibilità scientifica di tale utilizzo, di impiegare un medicinali industriale per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, qualora il medico stesso ritenga che il soggetto non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione.

Un sottoinsieme dei preparati galenici magistrali è costituito dalle c.d. preparazioni estemporanee, previste dall’art. 68, comma 1, lett. c), del D. lgs. n. 30/2005 (c.d. Codice della Proprietà Intellettuale); si tratta di formule magistrali caratterizzate dal fatto di essere realizzate in base a principi attivi contenuti in medicinali prodotti industrialmente di cui è autorizzato il commercio in Italia o in un altro Paese dell’Unione europea, ai sensi della L. n. 94/1998, protetti da un brevetto di invenzione. Su tali preparazioni ci soffermeremo trattando della c.d. eccezione galenica.

1.2 Le formule officinali

I preparati galenici officinali, comunemente definiti “galenici multipli”, sono invece medicinali allestiti in più unità, sulla base delle esigenze della farmacia stessa, e detenuti pronto per la successiva dispensazione, che deve essere comunque fatta nelle modalità stabilite (ricetta medica, ricetta non ripetibile, senza obbligo di prescrizione medica), e che deve fare riferimento alle indicazioni di una Farmacopea dell’U.E. (non più, quindi, al Formulario Nazionale).

I preparati officinali possono quindi essere prodotti seriamente e stoccati dal farmacista; essi, infatti, non possiedono caratteristiche di specificità per particolari esigenze del paziente, essendo caratterizzati da un impiego ampiamente consolidato negli anni, attestato dall’inserimento nella Farmacopea id uno stato comunitario ed avallato da una dimostrata innocuità, che li configura quindi come idonei alla cura di patologie diffuse e non particolarmente gravi, per le quali può essere anche superflua la prescrizione medica.

Le preparazioni galeniche officinali, che non prevedono la presentazione di ricetta medica, possono essere allestite, anche in multipli, oltre che dalle farmacie, anche dagli esercizi commerciali diversi delle farmacie (corner GDO e parafarmacie), sulla base dei requisiti prescritti dallo specifico decreto del Ministero della salute previsto dalla L. n. 214/2011.

2. Gli adempimenti per l’allestimento dei preparati galenici in farmacia 

Non essendo applicabili le norme del Codice del Farmaco sulla produzione industriale dei farmaci, la sicurezza dei medicinali galenici è garantita dalle Norme di Buona Preparazione dei medicinali in farmacia (NBP), pubblicate nella XII edizione della Farmacopea Ufficiale, approvata con D.M. del 18 maggio 2002; si tratta di un insieme di prescrizioni alle quali il farmacista deve attenersi nella preparazione di galenici magistrali ed officinali. L’osservanza della NBP consente un’accurata, precisa e completa tracciabilità di tutte le fasi di preparazione di un farmaco galenico, in modo da garantire qualità, purezza, sicurezza ed efficacia dello stesso.

Il D.M. del 18 novembre 2003 (di seguito il “Decreto”) ha introdotto netta separazione tra alcune tipologie di preparazioni (sterili, antitumorali, radiofarmaci), per le quali deve essere applicato ciò che è enunciato nelle NBP, e le preparazioni non sterili, su scala ridotta, che più comunemente vengono eseguite in farmacia. Per queste ultime preparazioni, il legislatore ha ritenuto eccessivamente gravosa o talvolta inconciliabile con le risorse infrastrutturali o con le attività stesse svolte nelle farmacie italiane, fissando tuttavia delle linee guida in grado di assicurare la qualità e la sicurezza della preparazione farmaceutica e nel contempo garantire l’uniforme applicazione su tutto il territorio nazionale.

Il successivo D.M. del 22 giugno 2005 ha precisato che la farmacia può liberamente scegliere di applicare le procedure “semplificate” di cui al Decreto o quelle “integrali” di cui alle NBP, fermo restando l’obbligo di applicare comunque queste ultime per le preparazioni sterili e per i preparati tossici, antitumorali e radiofarmaci, che devono essere manipolati in apposite e dedicate cappe biologiche di sicurezza.

Ciò permesso, nel prosieguo si farà riferimento alle norme più rilevanti contenute nel Decreto, accennando ove opportuno ai principi i previsti dalle NBP in materia di preparazioni galeniche in farmacia, che in ogni caso si applicano con riferimento a tutti gli aspetti non espressamente disciplinati dal Decreto. 3

2.1 Il laboratorio galenico

Le operazioni di preparazione, confezionamento, etichettatura e controllo dei farmaci galenici devono avvenire in un apposito spazio all’interno della farmacia, dotato di determinate caratteristiche strutturali e ambientali, la cui idoneità è stabilita con l’autorizzazione all’apertura della farmacia.

In proposito, l’art. 4 del Decreto prevede che:

• il laboratorio della farmacia deve essere adeguato ad assicurare le corrette operazioni di preparazione, confezionamento, etichettatura e controllo dei medicinali;
• l’area destinata alla preparazione deve essere separata dagli altri locali della farmacia;
• l’area destinata alla preparazione può anche essere non separata o non separabile da altro locale della farmacia, purché le preparazioni siano effettuate durante l’orario di chiusura della farmacia, fatti salvi i casi di urgenza;
• l’accesso alla zona di lavoro deve essere controllato e riservato al personale addetto al compito di preparare dei medicinali;
• l’area destinata al laboratorio deve avere pareti e soffitti lavabili, essendo sufficiente l’utilizzo di pitture che sopportino il lavaggio.

Gioia peraltro evidenziare che le NBP prevedono in appositi requisiti più restrittivi ed impegnativi.

2.2 Le attrezzature e i contenitori 

Per quanto concerne le attrezzature, l’art. 5 del Decreto rimanda all’elenco contenuto nella Tabella 6 della Farmacopea Ufficiale, che contiene appunto la descrizione degli apparecchi, utensili e altri materiali che devono essere obbligatoriamente presenti nel laboratorio galenico, e che devono essere comunque adeguate al numero, tipologia e natura delle preparazioni che si intendono allestire in farmacia. Tali attrezzature devono essere inoltre periodicamente e regolarmente verificate ai sensi del D. lgs. n. 517/1992.

L’art. 6 del Decreto prevede che il titolare della farmacia, o il direttore responsabile, deve ottenere dal fornitore il certificato comprovante la conformità alla Farmacopea Ufficiale dei contenitori primari utilizzati per le preparazioni, ovvero quelli destinati a venire in contatto, in tutte le loro parti, con il medicamento. La scelta dei contenitori primari utilizzati per le preparazioni deve essere quindi principalmente basata (così come per le materie prime) sulla conoscenza della qualità del produttore o del fornitore, nonché del rispetto dei requisiti e delle specifiche riportate nelle monografie della Farmacopea Ufficiale o delle farmacopee degli Stati membri dell’Unione Europea.

Ai sensi dell’art. 3 del Decreto, qualora in farmacia, oltre al titolo o direttore, vi sia alto personale dipendente deputato alle operazioni di pulizia, è necessario che vi siano istruzioni scritte che indichino quali siano le modalità di intervento per le pulizie del laboratorio e della attrezzature utilizzate. Le procedure operative devono riguardare le modalità operative e la sequenza delle operazioni, l’indicazione nel dettaglio le attività di pulizia ed eventuale igienizzazione del laboratorio e delle attrezzature, la tipologia di detergenti utilizzati, la frequenza di ogni singolo intervento, etc.

2.3 Le materie prime 

L’acquisto delle materie prime deve essere effettuato dal farmacista esclusivamente presso ditte produttrici di materie prime autorizzate dal Ministero della Salute in base all’art. 2 del D. lgs n. 178/1991 e da distributori intermedi autorizzati dalla Regione (art. 2 D. lgs n. 538/1992). Prima dell’esecuzione della preparazione, il farmacista ha l’obbligo di accertarsi che le dosi prescritte non superino quelle massime consentite dalla Tabella 8 della Farmacopea Ufficiale, richiedendo se necessario l’assunzione di responsabilità da parte del medico e la sua dichiarazione sull’impiego del prodotto.

Le materie prime possono essere classificate in:

• additivi alimentari;
• eccipienti e reagenti (inerti e quindi privi di attività terapeutiche);
• sostanze farmacologicamente attive (con comprovata attività terapeutica, ovvero i principi attivi di farmaci in commercio).

Nei primi due casi, non si tratta di medicinali, bensì di sostanze comunemente utilizzate per scopi alimentari od altro, dal consumatore finale; è quindi consentita sia la vendita della materia prima così come acquistata dal fornitore (quindi senza che vi sia attività di ripartizione o riconfezionamento), sia la possibilità di prelevare la quantità di materia prima richiesta dall’acquirente, dalla confezione utilizzata per le preparazioni in farmacia (detenuta in laboratorio e con le prescrizioni previste dal Decreto 18 novembre 2003). Nel caso invece delle sostanze farmacologicamente attive, è comunque necessaria per la dispensazione una ricetta medica.

Ai sensi dell’art. 7 del Decreto, la documentazione concernente le materie prime deve contenere almeno le seguenti informazioni:

• denominazione comune e/o nome chimico;
• quantità acquistata;
• data di arrivo;
• numero di lotto, nome del produttore e nome dell’eventuale distributore;
• eventuale numero di riferimento interno attribuito dal farmacista;
• certificato di analisi, datato e sottoscritto dal responsabile di qualità del produttore e/o fornitore, che riporti la rispondenza ai requisiti di Farmacopea o alle specifiche di qualità del produttore, la data limite di utilizzazione e/o intitolazione, le condizioni di conservazione o di manipolazione.

Gli adempimenti relativi alle materie prime sono stati notevolmente semplificati dal Decreto rispetto a quanto previsto dalle NBP. In ogni caso, peraltro, i controlli quali-quantitativi sulle materie prime non sono obbligatori, ma può essere accettato il controllo quali quantitativo del produttore espresso nel certificato di analisi.

Secondo le NBP, la scelta delle materie prime deve essere basata sulla conoscenza della qualità, ossia:

• conoscere le specifiche di qualità (indicate in Farmacopea Ufficiale o altra farmacopea UE o fornite dal produttore stesso);
• il fornitore o produttore deve essere garante della qualità della materia prima fornita;
• il titolare della farmacia, ovvero il direttore responsabile, deve ottenere dal fornitore il certificato comprovante la conformità alle norme brevettuali italiane delle materie prime cedute.

Sempre ai sensi dell’art. 7 del Decreto, il titolare della farmacia, o il direttore responsabile, deve apporre sulla confezione, facendo riferimento alla fattura di acquisto ovvero al documento di trasporto, un numero progressivo e la data di primo utilizzo. Per garantire che il numero progressivo sia correttamente assegnato (sostanzialmente rispettando il criterio che la progressione numerica si basi sull’ordine d’arrivo delle materie prime), è necessario fare riferimento ai Documenti di Trasporto o fatture del fornitore.

Tutte le materie prime presenti in farmacia devono essere numerate con numerazione unica. Sul certificato di analisi deve essere apposta la numerazione e la data di ricezione, e tale certificato deve essere conservato.

Al momento dell’esaurimento della confezione di materia prima usata, deve essere apposta, sull’etichetta della stessa, la data di ultimo utilizzo. Il flacone vuoto deve essere conservato per sei mesi a partire da tale data.

2.4 Gli adempimenti preliminari all’allestimento della preparazione galenica

L’art. 8 del Decreto disciplina gli adempimenti preliminari all’allestimento della preparazione galenica, prevedendo anzitutto che il farmacista, per poter procedere all’allestimento di una preparazione magistrale, deve valutare e confermare la propria possibilità tecnica di dar luogo alla preparazione, sia con riferimento alle materie prime richieste che alla forma farmaceutica e quindi alle apparecchiature presenti nel laboratorio.

In proposito, le NBP prevedono che, nel caso in cui la farmacia aperta al pubblico, pur dotata di adeguato laboratorio, non possieda le attrezzature necessarie per eseguire una specifica preparazione (compresse, capsule, etc.), la stessa deve fornire indicazioni sulle farmacie più vicine attrezzate per eseguire la specifica preparazione richiesta.

Inoltre, il farmacista deve valutare sul piano più specificamente tecnico la congruità dell’allestimento proposto dal medico, verificando che sulla ricetta medica risultino le seguenti indicazioni:

• nome del medico;
• nome del paziente o codice alfa numerico, se richiesto dalla normativa;
• data di redazione della ricetta;
• eventuali formalismi conformi al tipo di ricetta.

Contestualmente a tali adempimenti, il farmacista deve verificare l’assenza di:

• iperdosaggi, secondo quanto riportato nella tabella 8 della Farmacopea Ufficiale, o, in tale eventualità, la dichiarazione di responsabilità da parte del medico;
• eventuali incompatibilità chimico-fisiche.

In casi particolari, il farmacista può utilmente richiedere il recapito telefonico del paziente/acquirente. 4. Il farmacista, inoltre, deve verificare preliminarmente in laboratorio la possibilità di allestire la preparazione.

Per quanto attiene invece alle preparazioni officinali, gli adempimenti preliminari sono sensibilmente diversi, mancando una specifica ricetta medica, e potendo quindi le stesse essere allestite autonomamente dal farmacista.  Le verifiche consistono in:

• individuazione della monografia fra quelle presenti in Farmacopea Ufficiale o in Farmacopee di stati della comunità europea, con particolare attenzione al dosaggio previsto e alla forma farmaceutica;
• elaborazione della composizione quali-quantitativa degli eccipienti e agenti ausiliari qualora non siano specificati nel testo, ma ci si limiti ad un’indicazione generica;
• accertamento dell’adeguatezza tecnica (materie prime e attrezzature) del laboratorio.

2.5 Gli adempimenti successivi all’allestimento della preparazione galenica

Per quanto concerne gli adempimenti successivi all’allestimento della preparazione galenica, l’art. 9 del Decreto stabilisce che il farmacista deve riportare sulla copia della ricetta, se ripetibile, o sull’originale, se non ripetibile, quanto segue:

• in numero progressivo della preparazione;
• la data di preparazione;
• la data limite di utilizzazione;
• gli eventuali eccipienti aggiunti per la corretta esecuzione della preparazione (tipo, quantità e unità di misura delle sostanze utilizzate per consentire un corretto allestimento tecnico e non previste espressamente dal medico prescrittore);
• il prezzo praticato (calcolato secondo il Tariffario Nazionale vigente e scorporato nei suoi costituenti principali, come si dirà oltre);
• le avvertenze d’uso e le eventuali precauzioni.

La finalità di tale obbligo è quella di garantire il più possibile la documentabilità delle operazioni svolte e la tracciabilità del percorso di preparazione.

In alternativa, il farmacista può apporre sulla copia della ricetta, se ripetibile, o sull’originale, se non ripetibile, una copia dell’etichetta.

Per quanto riguarda le preparazioni officinali, il farmacista deve utilizzare e compilare in ogni sua parte il foglio di lavorazione di cui all’allegato 1) del Decreto, il quale deve riportare:

• titolo (nome) della preparazione;
• data in cui si effettua la preparazione;
• numero progressivo;
• quantità totale allestita (la quantità massima allestibile per singolo lotto è di 3000 grammi di formulato ed è possibile procedere alla preparazione di un nuovo lotto purché la quantità totale a magazzino non superi i 3000 grammi totali);
• sostanze utilizzate, (sia principi attivi che eccipienti e solventi, indicati con la loro denominazione comune internazionale);
• quantità unità di misura utilizzata per singola sostanza nella produzione complessiva del lotto;
• periodo di validità della preparazione;
• firma del farmacista che esegue materialmente la preparazione.

Nelle NBP vengono invece richieste procedure e istruzioni operative che descrivano nel dettaglio tutte le operazioni relative alle varie fasi della preparazione.

2.6 L’etichettatura dei preparati galenici

Anche i farmaci galenici devono essere provvisti di etichettatura. La compilazione dell’etichetta da applicare al contenitore finale costituisce l’atto conclusivo della preparazione prima della consegna al paziente. Gli elementi da riportare in etichetta devono garantire da un lato l’individuazione del percorso di preparazione, dall’altro la sicurezza e la semplicità d’uso da parte del paziente.

L’art. 10 del Decreto prevede in proposito che il farmacista deve preparare l’etichetta indicandovi i seguenti elementi (che devono coincidere con quelli scritti sulla ricetta):

• il numero progressivo della preparazione (quello apposto sulla ricetta);
• il nome del medico (non obbligatorio nel caso di preparazione officinale);
• il nome del paziente se previsto (non obbligatorio nel caso di preparazione officinale);
• la data in cui si effettua la preparazione;
• la composizione quali-quantitativa della preparazione;
• la data limite di utilizzazione;
• il prezzo praticato (determinato secondo il vigente Tariffario Nazionale);
• le avvertenze d’uso (tra cui la posologia, che viene dedotta dalla ricetta medica);
• le precauzioni d’uso.

In caso di mancanza di spazio sull’etichetta, il farmacista può apporre le “avvertenze d’uso” e le “precauzioni” su una seconda etichetta oppure allegarle alla preparazione su un foglio a parte.

Per quanto riguarda l’indicazione delle quantità utilizzate, le NBP specificano che questa deve essere riportata per tutti i componenti solo per i preparati sterili (da specificare per unità di dose, mentre nei preparati non sterili i principi attivi devono essere riportati quantitativamente, gli altri solo indicati. Tuttavia, è fatto salvo quanto disposto dall’articolo 37 del R.D. n° 1706/1938, nel quale viene espressamente richiesta senza distinzione di forma farmaceutica la presenza in etichetta della composizione quali-quantitativa completa.

Pur non essendo espressamente indicati nel Decreto, devono essere inoltre effettuati i controlli di qualità, che costituiscono parte integrante della procedura utilizzata a garanzia della sicurezza ed efficacia del preparato. Tali controlli sono per lo più semplici verifiche obiettive, fermo restando che, oltre a questi, il farmacista preparatore può operare tutti gli altri controlli tecnico-farmacologici che ritenga opportuno, ad esempio per stabilire periodi di conservazione più prolungati.

I controlli obbligatori previsti dalle NBP sono i seguenti:

• verifica della correttezza della procedura eseguita (in sostanza un riepilogo della rispondenza qualitativa delle sostanze utilizzate, della loro pesata, del metodo di preparazione utilizzato);
• controllo dell’aspetto (le caratteristiche organolettiche del preparato);
• verifica della corretta compilazione dell’etichetta (in sostanza un riepilogo della presenza sull’etichetta degli elementi individuati all’art. 10 del Decreto);
• verifica dell’uniformità di massa, diverso a seconda che venga applicato alle preparazioni officinali o alle preparazioni magistrali.

2.7 La conservazione della documentazione relativa ai preparati galenici

Poiché la finalità principale della normativa sui preparati galenici è quella di permettere da una parte una uniformità nella gestione delle preparazioni in tutto il territorio nazionale, e dall’altra di garantire la qualità della preparazione stessa, è di fondamentale conservare la documentazione per dimostrare il rispetto di quanto disposto dalla normativa stessa, per un tempo sufficiente a garantire la tracciabilità, per una eventuale verifica successiva, delle operazioni relative alla preparazione eseguite e delle sostanze utilizzate per tali preparazioni.

In questa ottica, l’art. 11 del Decreto prevede che:

• le ricette ripetibili e non ripetibili e, per le preparazioni officinali, i fogli di lavorazione devono essere conservati per sei mesi (a decorrere dalla data limite di utilizzo della preparazione);
• le ricette contenenti prescrizioni di preparazioni e sostanze stupefacenti appartenenti alle prime quattro tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope devono essere conservate per cinque anni dall’ultima registrazione sul registro di entrata e uscita;
• i flaconi vuoti di materie prime e relativi certificati di analisi devono essere conservati per sei mesi dall’ultimo utilizzo della materia prima che vi era contenuta.

2.8 Il prezzo delle preparazioni magistrali

Il prezzo delle preparazioni magistrali viene calcolato secondo le norme contenute nella Tariffa Nazionale dei Medicinali, la quale ha subìto una profonda trasformazione con il D.M. 22 settembre 2017.

Il prezzo di vendita delle preparazioni galeniche è formato dal costo delle sostanze impiegate (ricavato dalla Tabella A o applicando il costo d’acquisto per le sostanze non incluse in detta tabella), dal costo della preparazione (ricavato dalla tabella B, incrementato del 40%), dall’eventuale supplemento per sostanze pericolose, stupefacenti o costituenti doping, e dal costo del recipiente. La tariffa nazionale non si applica alle formule officinali eseguite in multipli (scala ridotta) che recano in etichetta l’indicazione del numero di lotto.

3. La c.d. eccezione galenica

La c.d. eccezione galenica è stata introdotta dal D.P.R. n. 338/1979, il quale ha consentito ai farmacisti la preparazione estemporanea di medicinali in deroga ai diritti di brevetto, dopo che la Corte costituzionale, con sentenza n. 20/1978, aveva fatto venire meno il divieto generale di brevettazione dei medicinali.

La finalità dell’intervento del legislatore è quella di tutelare il diritto alla salute, sancito dall’art. 32 Cost., sospendendo, in via eccezionale, le aspettative di sfruttamento economico proprie del titolare del brevetto, per venire incontro alle specifiche situazioni in cui si renda necessaria una personalizzazione della cura, imposta dell’inidoneità terapeutica dei medicinali preconfezionati di origine industriale già in commercio.

Successivamente, si è verificato un crescente sviluppo dalla prescrizione di preparazioni magistrali a base di princìpi attivi coperti da brevetto; tale pratica trova giustificazione, oltre che nella personalizzazione della terapia, anche nel fatto che le preparazioni estemporanee hanno un prezzo, calcolato secondo la Tariffa Nazionale dei Medicinali, inferiore rispetto a quello delle corrispondenti specialità medicinali. Il ricorso alle preparazioni magistrali, non sempre necessarie, aveva indotto alcune aziende farmaceutiche detentrici di brevetto ad avviare azioni legali contro le farmacie che allestivano preparazioni con sostanze coperte da brevetto di prodotto.

Per ovviare a tale situazione, l’art. 68, comma 1 lett. c), del Codice della Proprietà Intellettuale provvedeva, come accennato, che la facoltà esclusiva attribuita dal diritto di brevetto non si estende alle preparazioni estemporanee di medicinali nelle farmacie su ricetta medica e ai medicinali preparati nelle farmacie, purché non venissero utilizzati principi attivi realizzati industrialmente. Tale norma è stata recentemente modificata, come si vedrò più avanti (v. par. 4).

Scopo della norma è di consentire al farmacista di preparare e vendere al paziente un medicinale brevettato con diverso dosaggio o con diverso eccipiente rispetto a quello posto in vendita dal titolare del brevetto, qualora il paziente stesso necessiti appunto di un diverso dosaggio o sia allergico all’eccipiente utilizzato per il medicinale commercializzato dal titolare del brevetto o dai suoi licenziatari. In questi casi, il diritto patrimoniale alla privativa a favore dell’inventore è sacrificato dal legislatore all’esigenza di tutelare il diritto alla salute del paziente.

La deroga di cui all’eccezione galenica incontra, peraltro, condizioni e limiti precisi, in quanto la preparazione galenica deve essere effettuata dal farmacista:

• per una specifica occasione (estemporaneità della preparazione);
• in quanto necessario alla terapia o nel quantitativo presente nel medicinale industriale (limite quantitativo);
• dietro presentazione di ricetta medica (in caso di prodotto galenico magistrale; nel caso di galenico officinale si ha invece infrazione brevettuale per approvvigionamento in quantità eccedente la ricetta magistrale);
• utilizzando di principi attivi non realizzati industrialmente.

4. Le possibilità di commercializzazione dei preparati galenici da parte del farmacista

L’espressione più significativa dell’esenzione galenica è costituita dal diritto del farmacista di fabbricare direttamente ed autonomamente il principio attivo coperto da brevetto, nella misura strettamente necessaria a consentire la realizzazione delle preparazioni magistrali in conformità alla normativa. Non esiste, infatti, alcun divieto o impedimento giuridico che inibisca al farmacista di produrre direttamente le materie prime da adibire ai propri medicinali galenici, sempre che sia in possesso di un’autorizzazione rilasciata dal Ministero della Salute ai sensi dell’art. 144 del TULS e del Codice del Farmaco, che si affianchi all’ordinaria autorizzazione all’esercizio della farmacia, e sempre che i quantitativi prodotti siano destinati esclusivamente a preparazioni galeniche (e dunque esclusivamente su prescrizione medica e con riferimento ad un determinato paziente).

Secondo l’orientamento prevalente della giurisprudenza, infatti, l’eccezione galenica può essere opposta al titolare del brevetto solo qualora la preparazione sia effettuata direttamente e autonomamente dal farmacista, senza predisposizione di mezzi e apparati idonei a consentire una produzione standardizzata e su vasta scala, in modo da arrecare un lieve pregiudizio economico al medesimo titolare. In tal modo, l’allestimento di medicinali galenici non è sovrapponibile o fungibile rispetto all’attività dall’impresa farmaceutica, la quale, in ogni caso, non potrebbe soddisfare con la propria produzione il bisogno terapeutico specificamente emerso per il singolo caso.

Come precisato dalla Cassazione (sentenza n. 39187/2013), il farmacista ha la possibilità di preparare e vendere al paziente un medicinale con diverso dosaggio o diverso eccipiente rispetto a quello del medicinale posto in vendita dal titolare del brevetto, qualora il paziente necessiti di tale diverso dosaggio o sia allergico all’eccipiente utilizzato per il medicinale commercializzato dal titolare del brevetto. Per utilizzare a tal fine un principio attivo coperto da brevetto, il farmacista acquistarlo dal titolare, oppure ottenerli attraverso lo sconfezionamento del farmaco brevettato (opportunamente venduto al prezzo di etichetta), a condizione che ciò avvenga per motivi eccezionali di necessità terapeutica.

Tale principio è stato ribadito dal Consiglio di Stato, con sentenza n. 4257/2015, la quale ha riconosciuto legittimo lo sconfezionamento dei medicinali prodotti industrialmente per utilizzare il relativo principio attivo nell’allestimento di una formula galenica magistrale, qualora il principio attivo sia irreperibile allo stato di materia prima. Secondo i giudici amministrativi, se il principio attivo si trova in commercio allo stato di materia prima, il farmacista deve approvvigionarsi di esso dal produttore; se invece il principio attivo si trova all’interno di un medicinale industrialmente prodotto, deve utilizzare quello, perché non vi è altro modo per garantire al paziente la possibilità di usufruire del medicinale personalizzato che gli è stato prescritto dal medico. In altri termini, il farmacista, per preparare la formula galenica, deve rivolgersi direttamente all’eventuale titolare del brevetto o alle aziende o distributori autorizzati per ottenere il principio attivo soggetto a privativa industriale.

Si può inoltre ritenere che il farmacista che sia stato autorizzato alla produzione dei principi attivi, e che abbia quindi predisposto a tal fine idonee strutture ed attrezzature all’interno del proprio laboratorio galenico, abbia la possibilità di fornire ad altri farmacisti le materie prime così fabbricate, anche se coperte da brevetto, facendosi carico di verificare che i quantitativi commercializzati siano realmente destinati a preparazioni galeniche.

E’ quindi possibile, ad esempio, che una farmacia, non dotata di un laboratorio galenico, fornisca una preparazione galenica magistrale a un paziente dotato di relativa ricetta medica, acquisendo tale preparazione da un’altra farmacia preparatrice, purché non vi sia alcuna maggiorazione di prezzo (che, come si è visto, è calcolato obbligatoriamente tramite la Tariffa Nazionale dei Medicinali e non può essere in nessun caso superato), e purché la consegna avvenga nel rispetto dei principi di corretta conservazione e qualità, previsti dal Decreto e/o dalle NBP.

Deve invece ritenersi preclusa al farmacista, ai sensi dell’art. 68 Codice della Proprietà Intellettuale, la possibilità di acquistare e/o utilizzare principi attivi coperti da brevetto, da soggetti diversi dal relativo titolare; tale condotta integra, infatti, il reato di ricettazione (art. 648 c.p.). L’eccezione galenica non può dunque consentire al farmacista di fruire di un canale separato, esente dalla tutela brevettuale, per approvvigionarsi dei princìpi attivi.

Occorre, peraltro, evidenziare che, nonostante che la finalità della norma di cui all’art. 68 del Codice della Proprietà Intellettuale sia quello di conciliare i diritti e le aspettative del titolare del brevetto con quelli del paziente, talvolta nella prassi l’allestimento dei medicinali galenici ad opera del farmacista è sostitutivo, e non semplicemente integrativo, rispetto all’attività dell’azienda farmaceutica; in particolare, accade che un medicinale venga riprodotto nella medesima formulazione, dosaggio, via di somministrazione o rilascio già realizzato su scala industriale, senza che sia apportata alcuna personalizzazione terapeutica, non sussistendo quindi i requisiti che legittimano la deroga stabilita dal legislatore per le preparazioni estemporanee.

Tale situazione si verifica principalmente in due circostanze, nelle quali l’acquisto di un farmaco galenico può rivelarsi più conveniente di quello prodotto industrialmente, ancora coperto da brevetto.

In primo luogo, ai sensi dell’art. 8 della L. n. 537/1993, le specialità medicinali ed i preparati galenici collocati nella classe C  sono esclusi dalla rimborsabilità a carico del SSN e posti invece a totale carico dell’assistito, con facoltà discrezionale di fissazione del prezzo da parte dell’impresa farmaceutica; qualora dunque la prescrizione del medico riguardi un farmaco di classe C, può essere più conveniente per il paziente acquistare una preparazione magistrale ad un costo inferiore a quello del corrispondente farmaco brevettato.

In secondo luogo, qualora un medicinale, pur essendo classificato in fascia A (e posto quindi a carico del SSN) sia prescritto dal medico al di fuori della convenzione con il SSN, sulla cosiddetta “ricetta bianca” (e dunque a carico del paziente), o possa essere rimborsato al paziente soltanto nei limiti stabiliti dalle c.d. “note”, la cui sottoscrizione da parte del medico all’atto della prescrizione costituisce un vincolo per la frizione gratuita di alcuni farmaci, di nuovo l’acquisto di un farmaco galenico, avente le stesse caratteristiche di quello industriale brevettato, può risultare più conveniente.

Tuttavia, tale pratica è illecita, in quanto contrastante con il carattere “artigianale” dell’eccezione galenica, che non consente al farmacista di creare un “mercato parallelo” in cui i farmaci vengono prodotti e venduti come falsi preparati galenici per ragioni puramente economiche.

Qualora, dunque il farmacista proceda ad un’attività di produzione sistematica ed anticipata di prodotti magistrali, si realizza una violazione della normativa regolatoria sull’obbligo di AIC, nonché una violazione penalmente rilevante degli artt. 6 e 50 del Codice del Farmaco, che sanzionano la produzione di farmaci senza autorizzazione, e la detenzione o la vendita di specialità medicinali prive di autorizzazione ministeriale all’immissione in commercio, con conseguente applicazione delle sanzioni di cui all’art. 147 dello stesso Codice. Il farmacista potrebbe inoltre ricorrere la violazione dell’art. 517-ter del Codice penale (fabbricazione e commercio di beni realizzati usurpando titoli di proprietà industriale).

Occorre, peraltro, segnalare in proposito che già nel 2015 l’’Autorità Garante per la Concorrenza e il Mercato (AGCM) aveva segnalato alcune criticità in ordine all’art. 68, comma 1, lettera c) del Codice della proprietà industriale, sotto il profilo anti-concorrenziale. Secondo l’AGCM, infatti, tale norma – che non ha uguali nella normativa di altri paesi – nel richiedere che il farmacista produca da sé le materie prime (e segnatamente i principi attivi) utili alla preparazione medicinali galenici magistrali, senza poterle acquistare da terzi, pregiudicherebbe la libertà d’iniziativa economica delle farmacie e introdurrebbe una grave barriera produttiva a carico di una concorrenza di per sé già residuale.

In questa ottica, l’art. 16 della L. n. 218 ha esteso i casi di c.d. “eccezione galenica”, eliminando, all’art. 68, comma 1, lettera c), del Codice della proprietà industriale l’inciso “purché non si utilizzino principi realizzati industrialmente”, e consentendo così l’uso di principi realizzati industrialmente nelle preparazioni galeniche.

La norma è finalizzata ad ovviare alla disparità tra farmacista ed aziende produttrici di medicinali equivalenti, che possono approvvigionarsi da grossisti che certifichino il diritto alla vendita di tali farmaci. In tal modo, è stato eliminato l’obbligo per il farmacista, nel momento in cui si prepara una formulazione magistrale, di sintetizzare in modo indipendente la sostanza attiva necessaria, nel caso in cui esista un farmaco prodotto industrialmente soggetto a diritti di brevetto, consentendogli di acquistare la sostanza attiva protetta da brevetto.

Avv. Valerio Pandolfini
Avvocato specializzato in diritto farmaceutico

 

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